早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展

doi:10.13481/j.1671-587X.20230232

摘要/Abstract

摘要：

早发性卵巢功能不全（POI）是女性40岁前发生的内分泌疾病，引起的低雌激素症状、不孕及代谢改变严重影响女性健康。目前POI主要的治疗目的是改善低雌激素症状及促进生育，治疗手段主要有激素替代治疗（HRT）及辅助生殖技术。然而由于病因及发病机制尚未明确限制了POI治疗研究的进展。POI发病涉及复杂的遗传背景，主要包括X染色体异常、X染色体-常染色体易位、端粒异常、基因缺陷、蛋白及多肽表达改变和表观遗传改变等遗传因素，还涉及免疫因素、医源性因素（化疗、放疗和手术）、环境因素、代谢因素、感染因素和疫苗注射等。POI主要发病机制包括细胞凋亡、自噬过度和氧化应激等，而细胞凋亡、自噬和氧化应激三者相互影响，共同导致POI的发生。与POI发生有关的信号通路包括磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、转化生长因子β（TGF-β）信号通路和Wnt/β连环蛋白（Wnt /β-catenin）信号通路等。现通过对POI的病因学和发病机制的相关研究进行简要综述，为POI的治疗提供思路。

关键词: 早发性卵巢功能不全, 病因学, 表观遗传, 细胞凋亡, 氧化应激

中图分类号:

R711.59

孙璐,郑群,范晓东,杨潇潇,李雯,朱颖军. 早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 534-541.

参考文献 53

1	PANAY N， ANDERSON R A， NAPPI R E， et al. Premature ovarian insufficiency： an international menopause society white paper［J］. Climacteric， 2020， 23（5）： 426-446.
2	COULAM C B， ADAMSON S C， ANNEGERS J F. Incidence of premature ovarian failure［J］. Obstet Gynecol， 1986， 67（4）： 604-606.
3	胡玉萍，孙小燕，张学红. 早发性卵巢功能不全的遗传学病因研究进展［J］. 中华生殖与避孕杂志， 2022（2）： 192-198.
4	MOYSÉS-OLIVEIRA M， GUILHERME R D O S S， DANTAS A G， et al. Genetic mechanisms leading to primary amenorrhea in balanced X-autosome translocations ［J］. Fertil Steril， 2015， 103（5）： 1289-1296.
5	DI-BATTISTA A， MOYSÉS-OLIVEIRA M， MELARAGNO M I. Genetics of premature ovarian insufficiency and the association with X-autosome translocations［J］. Reproduction， 2020， 160（4）： R55-R64.
6	BAIRD D M， KIPLING D. The extent and significance of telomere loss with age［J］. Ann N Y Acad Sci， 2004， 1019： 265-268.
7	FATTET A J， TOUPANCE S， THORNTON S N， et al. Telomere length in granulosa cells and leukocytes： a potential marker of female fertility？ a systematic review of the literature［J］.J Ovarian Res，2020，13（1）： 96.
8	NEVES A R， PAIS A S， FERREIRA S I， et al. Prevalence of cytogenetic abnormalities and FMR1 gene premutation in a portuguese population with premature ovarian insufficiency［J］. Acta Med Port， 2021， 34（9）： 580-585.
9	CRISPONI L， DEIANA M， LOI A，et al. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome［J］.Nat Genet， 2001， 27（2）： 159-166.
10	JAILLARD S， SREENIVASAN R， BEAUMONT M， et al. Analysis of NR5A1 in 142 patients with premature ovarian insufficiency， diminished ovarian reserve， or unexplained infertility［J］. Maturitas， 2020， 131： 78-86.
11	XIE T， YE W T， LIU J， et al. The emerging key role of klotho in the hypothalamus-pituitary-ovarian axis［J］. Reprod Sci， 2021， 28（2）： 322-331.
12	KOTTEMANN M C， SMOGORZEWSKA A. Fanconi anaemia and the repair of Watson and Crick DNA crosslinks［J］. Nature，2013， 493（7432）： 356-363.
13	FOUQUET B， PAWLIKOWSKA P， CABURET S， et al. A homozygous FANCM mutation underlies a familial case of non-syndromic primary ovarian insufficiency［J］. Elife， 2017， 6：e30490.
14	HEDDAR A， DESSEN P， FLATTERS D， et al. Novel STAG3 mutations in a Caucasian family with primary ovarian insufficiency［J］. Mol Genet Genomics， 2019， 294（6）： 1527-1534.
15	CHEN Z， CHEN H， YUAN K， et al. A 15q25.2 microdeletion phenotype for premature ovarian failure in a Chinese girl： a case report and review of literature［J］. BMC Med Genomics， 2020， 13（1）： 126.
16	JIN H， AHN J， PARK Y， et al. Identification of potential causal variants for premature ovarian failure by whole exome sequencing［J］. BMC Med Genomics， 2020， 13（1）： 159.
17	HAN M T， CHENG H B， WANG J X， et al. Abnormal aggregation of myeloid-derived suppressor cells in a mouse model of cyclophosphamide-induced premature ovarian failure［J］. Gynecol Endocrinol， 2019， 35（11）： 985-900.
18	LIU X M， YAN M Q， JI S Y， et al. Loss of oocyte Rps26 in mice arrests oocyte growth and causes premature ovarian failure［J］. Cell Death Dis， 2018， 9（12）： 1144.
19	CHOW R， WESSELS J M， FOSTER W G. Brain-derived neurotrophic factor （BDNF） expression and function in the mammalian reproductive tract［J］. Hum Reprod Update， 2020， 26（4）： 545-564.
20	PARK J， PARK Y， KOH I， et al. Association of an APBA3 missense variant with risk of premature ovarian failure in the Korean female population［J］. J Pers Med， 2020， 10（4）：193.
21	DING C Y， ZOU Q Y， DING J， et al. Increased N6-methyladenosine causes infertility is associated with FTO expression［J］.J Cell Physiol， 2018， 233（9）： 7055-7066.
22	NIE M Y， YU S， PENG S， et al. miR-23a and miR-27a promote human granulosa cell apoptosis by targeting SMAD5［J］. Biol Reprod， 2015， 93（4）： 98.
23	DANG Y J， ZHAO S D， QIN Y Y， et al. MicroRNA-22-3p is down-regulated in the plasma of Han Chinese patients with premature ovarian failure［J］. Fertil Steril， 2015， 103（3）： 802-807.e1.
24	HANNA C W， TAUDT A， HUANG J H， et al. MLL2 conveys transcription-independent H3K4 trimethylation in oocytes［J］. Nat Struct Mol Biol， 2018， 25（1）： 73-82.
25	KIRSHENBAUM M， ORVIETO R. Premature ovarian insufficiency （POI） and autoimmunity-an update appraisal［J］. J Assist Reprod Genet， 2019， 36（11）： 2207-2215.
26	YANG Z W， TANG Z J， CAO X P， et al. Controlling chronic low-grade inflammation to improve follicle development and survival［J］. Am J Reprod Immunol， 2020， 84（2）： e13265.
27	CHAO C， BHATIA S， XU L F， et al. Chronic comorbidities among survivors of adolescent and young adult cancer ［J］. J Clin Oncol， 2020， 38（27）： 3161-3174.
28	NETTERLID A， MÖRSE H， GIWERCMAN A，et al. Premature ovarian failure after childhood cancer and risk of metabolic syndrome： a cross-sectional analysis［J］. Eur J Endocrinol， 2021， 185（1）： 67-75.
29	WALLACE W H B， THOMSON A B， KELSEY T W. The radiosensitivity of the human oocyte［J］. Hum Reprod， 2003， 18（1）： 117-121.
30	鞠宏姝. 中青年女性患者子宫切除术后卵巢早衰的影响因素分析［J］. 中国妇幼保健， 2021， 36（8）：1812-1814.
31	CAO M F， PAN W Y， SHEN X Y， et al. Urinary levels of phthalate metabolites in women associated with risk of premature ovarian failure and reproductive hormones［J］. Chemosphere， 2020， 242： 125206.
32	MENEZO Y， DALE B， ELDER K. The negative impact of the environment on methylation/epigenetic marking in gametes and embryos： a plea for action to protect the fertility of future generations［J］. Mol Reprod Dev， 2019， 86（10）： 1273-1282.
33	THAKUR M， FELDMAN G， PUSCHECK E E. Primary ovarian insufficiency in classic galactosemia： current understanding and future research opportunities［J］. J Assist Reprod Genet， 2018， 35（1）： 3-16.
34	CHEN H， CHENG R， XU L Z. Correlation between dietary nutrition and premature ovarian failure［J］. J Sichuan Univ Med Sci Ed， 2017， 48（4）： 575-578.
35	LAMBRINOUDAKI I， PASCHOU S A， LUMSDEN M A， et al. Premature ovarian insufficiency： a toolkit for the primary care physician［J］. Climacteric，2021，24（5）： 425-437.
36	GONG L， JI H H， TANG X W， et al. Human papillomavirus vaccine-associated premature ovarian insufficiency and related adverse events： data mining of Vaccine Adverse Event Reporting System［J］. Sci Rep， 2020， 10（1）： 10762.
37	朱轶轩，董晓英. 基于氧感知通路探讨早发性卵巢功能不全发生机制的研究进展［J］. 中国医药导报， 2021， 18（22）： 55-58.
38	ZHAO W， DONG L W. Long non-coding RNA HOTAIR overexpression improves premature ovarian failure by upregulating Notch-1 expression［J］. Exp Ther Med， 2018， 16（6）： 4791-4795.
39	LI M C， PENG J T， ZENG Z. Overexpression of long non-coding RNA nuclear enriched abundant transcript 1 inhibits the expression of p53 and improves premature ovarian failure ［J］. Exp Ther Med， 2020， 20（5）： 1.
40	YIN N， WU C T， QIU J P， et al. Protective properties of heme oxygenase-1 expressed in umbilical cord mesenchymal stem cells help restore the ovarian function of premature ovarian failure mice through activating the JNK/Bcl-2 signal pathway-regulated autophagy and upregulating the circulating of CD8+CD28－T cells［J］. Stem Cell Res Ther， 2020， 11（1）： 49.
41	LIU L L， WANG H S， XU G L， et al. Tet1 deficiency leads to premature ovarian failure［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 644135.
42	孙晓峰，刘涛，曾贵荣，等. 左归丸对磷酰胺氮芥体外诱导损伤颗粒细胞自噬与凋亡的影响［J］. 中国比较医学杂志， 2021， 31（1）： 22-26.
43	MDAMIN N A， SHEIKH ABDUL KADIR S H， ARSHAD A H， et al. Are vitamin E supplementation beneficial for female gynaecology health and diseases？［J］.Molecules， 2022， 27（6）：1896.
44	MICHELS A W， GOTTLIEB P A. Autoimmune polyglandular syndromes［J］. Nat Rev Endocrinol， 2010， 6（5）： 270-277.
45	CHEN C， LI S， HU C， et al. Protective effects of puerarin on premature ovarian failure via regulation of Wnt/β-catenin signaling pathway and oxidative stress［J］. Reprod Sci， 2021， 28（4）： 982-990.
46	CHEN Z G， KANG X J， WANG L P， et al. Rictor/mTORC2 pathway in oocytes regulates folliculogenesis， and its inactivation causes premature ovarian failure［J］. J Biol Chem， 2015， 290（10）： 6387-6396.
47	PARGIANAS M， SALTA S， APOSTOLOPOULOU K，et al. Pathways involved in premature ovarian failure： a systematic review of experimental studies［J］. Curr Pharm Des， 2020， 26（18）： 2087-2095.
48	ZIMMERMANN R C， HARTMAN T， KAVIC S， et al. Vascular endothelial growth factor receptor 2-mediated angiogenesis is essential for gonadotropin-dependent follicle development［J］. J Clin Invest， 2003， 112（5）： 659-669.
49	YANG Z L， DU X， WANG C L， et al. Therapeutic effects of human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived microvesicles on premature ovarian insufficiency in mice［J］.Stem Cell Res Ther， 2019， 10（1）： 250.
50	ZHOU S， ZHAO D， LIU S Q， et al. TGF-β1 sustains germ cell cyst reservoir via restraining follicle formation in the chicken［J］. Cell Biol Int， 2020， 44（3）： 861-872.
51	付慧兰，刘慧萍，黄姗姗，等. Wnt信号通路在卵巢早衰发病机制中作用的研究进展［J］. 湖南中医杂志， 2019， 35（5）： 183-185.
52	LUO M， ZHOU L， ZHAN S J， et al. ALPL regulates the aggressive potential of high grade serous ovarian cancer cells via a non-canonical WNT pathway［J］. Biochem Biophys Res Commun，2019，513（2）： 528-533.
53	EL-DERANY M O， SAID R S， EL-DEMERDASH E. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells reverse radiotherapy-induced premature ovarian failure： emphasis on signal integration of TGF-β， Wnt/β-catenin and hippo pathways［J］.Stem Cell Rev Rep，2021，17（4）： 1429-1445.

[1]	李扬,李诗扬,张红梅,刘倩倩,陈玉丙. NGFR基因表达差异对PD-1抑制剂活化的T淋巴细胞促进鳞癌细胞和腺癌细胞凋亡的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 680-693.
[2]	王玲玉,李瑞丽,张宇,郭美彤,梁亚龙,韩旭,黄晓巍,张扬,于秀华. 人参健智片对认知障碍模型大鼠学习记忆能力的改善作用和海马神经元的保护作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 719-729.
[3]	任俏同,吴维华,王星翔,王世超,程一鹏,历春. 沉默白细胞介素17 受体B基因对肺腺癌A549细胞增殖、侵袭和凋亡的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 738-745.
[4]	苏秋平,邢磊,张薇,姜珊,赵洋洋,陈芳芳. 小檗碱抗肿瘤机制及其新型纳米递送系统在肿瘤治疗中应用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 863-871.
[5]	唐峥,刘薇,胡红民,赖琦,石妍,刘盛权,杨军,褚春. 芪参益气滴丸对索拉非尼诱导大鼠心肌损伤的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 308-317.
[6]	马宁,柳爽,王成瑶,卢嘉骏,陈琳渝,王梓祎,赵伟钦,王伟潼,车鹏程,孙红. 局部应用负载外泌体的DCC水凝胶对小鼠腹腔粘连的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 318-329.
[7]	禹洁,王宗康,刘寻,阳亚男,谭劲. miR-153-3p/PGC-1α轴通过调控线粒体凋亡途径对口腔鳞状细胞癌细胞凋亡的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 348-358.
[8]	李亚萍,谭春艳,赵璐洁,赵嘉怡,李婷,杨晓,杨晓云. 溶血磷脂酸联合6-羟基多巴胺对SH-SY5Y细胞凋亡的诱导作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 152-161.
[9]	汤子怡,阳诗盈,杨天珍,刘闻强,钟江雪,尹俐. 农药百克敏对小鼠精母细胞GC-2铁死亡的诱导作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 18-25.
[10]	陈思童,杨丹,李庆杰,唐晓雷,王汉,刘扬扬,刘铁军. 葛根素对高脂饮食诱导小鼠非酒精性脂肪性肝病的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 44-55.
[11]	梁怀敏,金家成,陈文华,李俞瑶,王航宇,张珂,王金辉. 基于药桑叶抗急性肾损伤潜在活性成分及作用机制的UPLC-Q-TOF/MS和网络药理学分析及其实验验证[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 56-69.
[12]	孙杉杉,陆梅,高新富,吕光耀,赵宝磊,吕文文. 缓激肽B1受体拮抗剂ELN441958通过调节Akt/FoxO3a信号通路对肝癌HepG2细胞增殖的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 70-80.
[13]	姚晓含,姚明辰,王志清,李赫阳,闫燕,雷宁静. 沉默GPR139基因对乳腺癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 1-9.
[14]	赵艺,周冰,邱惠蕊,李轩,崔向丽. 洛伐他汀对高脂血症诱导大鼠肝损伤的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2025, 51(5): 1155-1164.
[15]	薛晗,范宇鑫,张婷,李智敏,霍明歌,关新刚. 纳米药物PTX₂ NPs的制备及其对人肺癌A549细胞的杀伤作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2025, 51(5): 1260-1266.