蛋白磷酸酶2A与肿瘤发生发展关系的研究进展

doi:10.13481/j.1671-587X.20250229

摘要/Abstract

摘要：

蛋白磷酸酶2A（PP2A）是哺乳动物细胞中主要的丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶之一，在调控细胞有丝分裂和蛋白质去磷酸化等生物学活动中起重要作用。PP2A是一种肿瘤抑制因子，已被证实在多种实体肿瘤和白血病中存在基因改变或失活的现象，其活性受到抑制，从而促进肿瘤细胞不断增殖。临床研究表明：内源性抑制剂如SET、PP2A癌症抑制剂（CIP2A）和蛋白磷酸酶甲基酯酶-1（PME-1）等可降低PP2A活性，该过程被视为肿瘤恶化或复发的重要标志。而PP2A激活药物（如FTY720）可通过改变抑制剂SET的结构，恢复PP2A的肿瘤抑制活性，从而有效抑制肿瘤发展。因此，PP2A及其抑制剂可能成为临床上的潜在治疗靶点。现对PP2A及其抑制剂在恶性肿瘤发病中的作用机制及其在肿瘤治疗领域的应用进行全面综述，旨在为恶性肿瘤的治疗提供新方向。

关键词: 蛋白磷酸酶2A, 内源性抑制剂, 肿瘤, 蛋白磷酸酶2A癌症抑制剂, 蛋白磷酸酶甲基酯酶-1

Abstract:

Protein phosphatase 2A（PP2A） is one of the major serine-threonine protein phosphatases in mammalian cells which plays an important role in regulating biological activities such as cellular mitosis and protein dephosphorylation. PP2A acts as a tumor suppressor and has been demonstrated to be genetically altered or functionally inactivated in a variety of solid cancers and leukemias， and its activity is inhibited， leading to subsequent proliferation of tumor cells. Clinical studies have shown that endogenous inhibitors such as SET， cancerous inhibitor of PP2A（CIP2A） and protein phosphatase methylesterase-1（PME-1） may reduce PP2A activity， which could be important indicators of tumor progression or recurrence. On the other hand， PP2A-activating drugs （e.g.FTY720） can restore the tumor-suppressing activity of PP2A by altering the structure of the inhibitor SET， thus effectively inhibiting tumor development. Therefore， PP2A and its inhibitors may serve as potential therapeutic targets in clinic. This article provides a comprehensive review on the mechanism of action of PP2A and its inhibitors in the pathogenesis of malignant tumor as well as their applications in oncotherapy， aiming to provide new directions for the treatment of malignant tumors.

Key words: Protein phosphatase 2A, Endogenous inhibitor, Tumor, Cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A, Protein phosphatase methylesterase-1

中图分类号:

R730.2

张慧灵,郭文秀,孟峻. 蛋白磷酸酶2A与肿瘤发生发展关系的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2025, 51(2): 534-540.

Huiling ZHANG,Wenxiu GUO,Jun MENG. Research progress in relationship between protein phosphatase 2A and occurrence and development of tumor[J]. Journal of Jilin University(Medicine Edition), 2025, 51(2): 534-540.

图/表 1

表1

PP2A亚基及其结合蛋白"

Subunit

Gene

Aliases （isoforms）

Structural

PPP2R1A

PPP2R1B

PR65α（Aα）

PR65β（Aβ）

PP2A_B

PP2A_B'

PPP2R2A

PPP2R2B

PPP2R2C

PPP2R2D

PPP2R5A

PPP2R5B

PPP2R5C

PPP2R5D

PPP2R5E

B55α，PR55α（Bα）

B55β，PR55β（Bβb）

B55γ，PR55γ1（Bγ）

B55δ，PR55δ（Bδ）

B56α，PR61α（Bα）

B56β，PR61β（Bβ）

B56γ，PR61γ（Bγ1，Bγ2，Bγ3）

B56δ，PR61δ（Bδ）

B56ε，PR61ε（Bε)

PP2A_B

″

PPP2R3A

PPP2R3B

PPP2R3C

B130，PR130（Bα1）； B72

PR72（Bα2）

PR48（Bβ1，Bβ2）

G5PR（Bγ）

PP2A_B

?

STRN，STRN3

PR110，PR93

PP2A_C

PPP2CA

PPP2CB

PP2Aα（Cα）

PP2Aβ（Cβ）

表1

参考文献 50

1	LIU X Y， XIAO W D， ZHANG Y N， et al. Reversible phosphorylation of Rpn1 regulates 26S proteasome assembly and function［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2020， 117（1）： 328-336.
2	DAY E K， SOSALE N G， LAZZARA M J. Cell signaling regulation by protein phosphorylation： a multivariate， heterogeneous， and context-dependent process［J］. Curr Opin Biotechnol， 2016， 40： 185-192.
3	ROLDÁN M， NOLASCO G A， ARMENGOL L， et al. Advanced optical microscopy： unveiling functional insights regarding a novel PPP2R1A variant and its unreported phenotype［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（18）： 13699.
4	WANG L， YIN Y L， LIU X Z， et al. Current understanding of metal ions in the pathogenesis of Alzheimer’s disease［J］. Transl Neurodegener， 2020， 9： 10.
5	燕飞，黄南渠，金凤. 蛋白磷酸酶2A对微管相关蛋白tau的作用在阿尔茨海默病中的研究进展［J］. 遵义医科大学学报， 2020， 43（3）： 390-404.
6	SERGIENKO N M， DONNER D G， DELBRIDGE L M D， et al. Protein phosphatase 2A in the healthy and failing heart： new insights and therapeutic opportunities［J］. Cell Signal， 2022， 91： 110213.
7	MAZHAR S， TAYLOR S E， SANGODKAR J， et al. Targeting PP2A in cancer： Combination therapies［J］. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res， 2019， 1866（1）： 51-63.
8	VAINONEN J P， MOMENY M， WESTERMARCK J. Druggable cancer phosphatases［J］. Sci Transl Med， 2021， 13（588）： eabe2967.
9	ULLAH R， YIN Q， SNELL A H， et al. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment［J］. Semin Cancer Biol， 2022， 85： 123-154.
10	SANDAL P， JONG C J， MERRILL R A， et al. Protein phosphatase 2A-structure， function and role in neurodevelopmental disorders［J］. J Cell Sci， 2021， 134（13）： jcs248187.
11	YU H， ZAVERI S， SATTAR Z， et al. Protein phosphatase 2A as a therapeutic target in pulmonary diseases［J］. Medicina（Kaunas）， 2023， 59（9）： 1552.
12	FOWLE H， ZHAO Z R， GRAÑA X. PP2A holoenzymes， substrate specificity driving cellular functions and deregulation in cancer［J］. Adv Cancer Res， 2019， 144： 55-93.
13	CHO U S， XU W Q. Crystal structure of a protein phosphatase 2A heterotrimeric holoenzyme［J］. Nature， 2007， 445（7123）： 53-57.
14	SANGODKAR J， FARRINGTON C C， MCCLINCH K， et al. All roads lead to PP2A： exploiting the therapeutic potential of this phosphatase［J］. FEBS J， 2016， 283（6）： 1004-1024.
15	SLUPE A M， MERRILL R A， STRACK S. Determinants for substrate specificity of protein phosphatase 2A［J］. Enzyme Res， 2011， 2011： 398751.
16	GRECH G， BALDACCHINO S， SALIBA C， et al. Deregulation of the protein phosphatase 2A， PP2A in cancer： complexity and therapeutic options［J］. Tumour Biol， 2016， 37（9）： 11691-11700.
17	EICHHORN P J A， CREYGHTON M P， BERNARDS R. Protein phosphatase 2A regulatory subunits and cancer［J］. Biochim Biophys Acta， 2009， 1795（1）： 1-15.
18	PERIS I， ROMERO-MURILLO S， VICENTE C， et al. Regulation and role of the PP2A-B56 holoenzyme family in cancer［J］. Biochim Biophys Acta Rev Cancer， 2023， 1878（5）： 188953.
19	FÉLIX M A， COHEN P， KARSENTI E. Cdc2 H1 kinase is negatively regulated by a type 2A phosphatase in the Xenopus early embryonic cell cycle： evidence from the effects of okadaic acid［J］. EMBO J， 1990， 9（3）： 675-683.
20	GOGUET-RUBIO P， AMIN P， AWAL S， et al. PP2A-B55 holoenzyme regulation and cancer［J］. Biomolecules， 2020， 10（11）： 1586.
21	SABLINA A A， HECTOR M， COLPAERT N， et al. Identification of PP2A complexes and pathways involved in cell transformation［J］. Cancer Res， 2010， 70（24）： 10474-10484.
22	TOMIYAMA A， KOBAYASHI T， MORI K， et al. Protein phosphatases-a touchy enemy in the battle against glioblastomas： a review［J］. Cancers （Basel）， 2019， 11（2）： 241.
23	DEDOBBELEER M， WILLEMS E， FREEMAN S， et al. Phosphatases and solid tumors： focus on glioblastoma initiation， progression and recurrences［J］. Biochem J， 2017， 474（17）： 2903-2924.
24	KASHANI E， VASSELLA E. Pleiotropy of PP2A phosphatases in cancer with a focus on glioblastoma IDH wildtype［J］. Cancers （Basel）， 2022， 14（21）： 5227.
25	CLARK A R， OHLMEYER M. Protein phosphatase 2A as a therapeutic target in inflammation and neurodegeneration［J］. Pharmacol Ther， 2019， 201： 181-201.
26	GADEK J E， KLEIN H G， HOLLAND P V， et al. Replacement therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency. Reversal of protease-antiprotease imbalance within the alveolar structures of PiZ subjects［J］. J Clin Invest， 1981， 68（5）： 1158-1165.
27	RUEDIGER R， RUIZ J， WALTER G. Human cancer-associated mutations in the Aα subunit of protein phosphatase 2A increase lung cancer incidence in Aα knock-in and knockout mice［J］. Mol Cell Biol， 2011， 31（18）： 3832-3844.
28	GUO S， YANG J， WU M， et al. Clinical value screening， prognostic significance and key pathway identification of miR-204-5p in endometrial carcinoma： a study based on the Cancer Genome Atlas （TCGA）， and bioinformatics analysis［J］. Pathol Res Pract， 2019， 215（5）： 1003-1011.
29	REMMERIE M， JANSSENS V. PP2A： a promising biomarker and therapeutic target in endometrial cancer［J］. Front Oncol， 2019， 9： 462.
30	GIBSON W J， HOIVIK E A， HALLE M K， et al. The genomic landscape and evolution of endometrial carcinoma progression and abdominopelvic metastasis［J］. Nat Genet， 2016， 48（8）： 848-855.
31	WANDZIOCH E， PUSEY M， WERDA A， et al. PME-1 modulates protein phosphatase 2A activity to promote the malignant phenotype of endometrial cancer cells［J］. Cancer Res， 2014， 74（16）： 4295-4305.
32	LIANG X J， BAO X F， CHEN G L. SET protein in cancer： a potential therapeutic target［J］. Mini Rev Med Chem， 2021， 21（16）： 2290-2299.
33	ZHANG W P， CAI J X， CHEN S Y， et al. Paclitaxel resistance in MCF-7/PTX cells is reversed by paeonol through suppression of the SET/phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway［J］. Mol Med Rep， 2015， 12（1）： 1506-1514.
34	YAZDI A， GHASEMI-KASMAN M， JAVAN M. Possible regenerative effects of fingolimod （FTY720） in multiple sclerosis disease： an overview on remyelination process［J］. J Neurosci Res， 2020， 98（3）： 524-536.
35	DE PALMA R M， PARNHAM S R， LI Y T， et al. The NMR-based characterization of the FTY720-SET complex reveals an alternative mechanism for the attenuation of the inhibitory SET-PP2A interaction［J］. FASEB J， 2019， 33（6）： 7647-7666.
36	O’CONNOR C M， PERL A， LEONARD D， et al. Therapeutic targeting of PP2A［J］. Int J Biochem Cell Biol， 2018， 96： 182-193.
37	DE P， CARLSON J H， LEYLAND-JONES B， et al. Role of “oncogenic nexus” of CIP2A in breast oncogenesis： how does it work？［J］. Am J Cancer Res， 2015， 5（9）： 2872-2891.
38	VAARALA M H， VÄISÄNEN M R， RISTIMÄKI A. CIP2A expression is increased in prostate cancer［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2010， 29（1）： 136.
39	JUNTTILA M R， PUUSTINEN P， NIEMELÄ M， et al. CIP2A inhibits PP2A in human malignancies［J］. Cell， 2007， 130（1）： 51-62.
40	PAVIC K， GUPTA N， OMELLA J D， et al. Structural mechanism for inhibition of PP2A-B56α and oncogenicity by CIP2A［J］. Nat Commun， 2023， 14： 1143.
41	MANNAVA S， OMILIAN A R， WAWRZYNIAK J A， et al. PP2A-B56α controls oncogene-induced senescence in normal and tumor human melanocytic cells［J］. Oncogene， 2012， 31（12）： 1484-1492.
42	LI Y T， BALAKRISHNAN V K， ROWSE M， et al. Coupling to short linear motifs creates versatile PME-1 activities in PP2A holoenzyme demethylation and inhibition［J］. eLife， 2022， 11： e79736.
43	XING Y N， LI Z， CHEN Y， et al. Structural mechanism of demethylation and inactivation of protein phosphatase 2A［J］. Cell， 2008， 133（1）： 154-163.
44	JACKSON J B， PALLAS D C. Circumventing cellular control of PP2A by methylation promotes transformation in an Akt-dependent manner［J］. Neoplasia， 2012， 14（7）： 585-599.
45	GUFFENS L， DERUA R， JANSSENS V. PME-1 sensitizes glioblastoma cells to oxidative stress-induced cell death by attenuating PP2A-B55α-mediated inactivation of MAPKAPK2-RIPK1 signaling［J］. Cell Death Discov， 2023， 9（1）： 265.
46	BI L， XIE C L， YAO M， et al. The histone chaperone complex FACT promotes proliferative switch of G₀ cancer cells［J］. Int J Cancer， 2019， 145（1）： 164-178.
47	COLIAT P， RAMOLU L， JÉGU J， et al. Constitutive or induced HIF-2 addiction is involved in resistance to anti-EGFR treatment and radiation therapy in HNSCC［J］. Cancers （Basel）， 2019， 11（10）： 1607.
48	CHUNG V， MANSFIELD A S， BRAITEH F， et al. Safety， tolerability， and preliminary activity of LB-100， an inhibitor of protein phosphatase 2A， in patients with relapsed solid tumors： an open-label， dose escalation， first-in-human， phase I trial［J］. Clin Cancer Res， 2017， 23（13）： 3277-3284.
49	LEI X， MA N， DU L H， et al. PP2A and tumor radiotherapy［J］. Hereditas， 2020， 157（1）： 36.
50	ZHANG D M， FU M J， LI L Y， et al. PKC-δ attenuates the cancer stem cell among squamous cell carcinoma cells through down-regulating p63［J］. Pathol Res Pract， 2017， 213（9）： 1119-1124.

[1]	曹耿飞,沙娅·玛哈提null,顾俊鹏,纪卫政,阿斯哈尔·哈斯木null,任伟新. DEB-TACE与c-TACE治疗中晚期肝细胞癌的免疫微环境差异及TRADD介导Th17分化的机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 764-780.
[2]	刘长丰,金光俊,王永刚. 原发性肾血管肉瘤伴多次腹腔出血1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 821-827.
[3]	张丽娜,孟哲思,巴隆,孟峻. 细胞分裂周期蛋白6与肿瘤发生发展关系的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 847-853.
[4]	苏秋平,邢磊,张薇,姜珊,赵洋洋,陈芳芳. 小檗碱抗肿瘤机制及其新型纳米递送系统在肿瘤治疗中应用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 863-871.
[5]	于洋,叶舍予,魏可新,王志成. 肿瘤放射抗性形成机制及低剂量放射治疗协同新型增敏策略对肿瘤放射抗性抑制作用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 872-880.
[6]	张希倩,党志博,杜雨楠,吴培,谢航,谭高峰. 柴芪益肝方调控巨噬细胞极化对肝癌HepG2细胞恶性生物学行为的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 398-409.
[7]	郑瑶,付明霞,王蔚琛,陈微微,韩宇晨,白玉,安佳佳. 亚硒酸钠对乳腺癌阿霉素耐药MCF-7/ADR细胞生物学行为的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 410-417.
[8]	翟丽,陈孟,罗建波,张爱利,王良晓,魏颖,张曦. miR-214-3p与EZH2的靶向关系及其对卵巢癌SKOV3细胞增殖、侵袭和凋亡的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 460-468.
[9]	周中伟,杜伟,宁宇,于晶,郭峰有,杨学良. SMARCB1/INI1缺失型未分化胰腺癌1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 523-529.
[10]	潘玉卿,谭嘉彦,王夙琴,李娅. BCL6B基因的生物学功能及其在肿瘤发生发展中作用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 551-560.
[11]	李雨欣,杨露,李凤金,齐玲. 蟛蜞菊内酯对人胰腺癌PANC-1细胞铜死亡的诱导作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 182-191.
[12]	杨仁义,唐锦程,李克雄,彭巍,柳卓,吴玲,曾普华. 1990-2021年中国肝癌疾病负担的时序变化及归因分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 199-210.
[13]	李双季,时赫,秦一文,李想,李裕洋,刘炜炜,李佳. 下颌骨促纤维结缔组织增生性纤维瘤1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 246-251.
[14]	孙杉杉,陆梅,高新富,吕光耀,赵宝磊,吕文文. 缓激肽B1受体拮抗剂ELN441958通过调节Akt/FoxO3a信号通路对肝癌HepG2细胞增殖的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 70-80.
[15]	王璐瑶,赵晨曦,杜锦程,刘林林. Toll样受体7/8对肿瘤发生发展过程影响的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 264-271.