组蛋白去乙酰化酶8在肿瘤发展中作用的研究进展

doi:10.13481/j.1671-587X.20210236

摘要/Abstract

摘要：

在肿瘤的表观遗传学中，组蛋白乙酰化和（或）去乙酰化是其调控基因表达的主要驱动力。目前，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）参与癌细胞形成与发展的具体机制仍有待进一步研究。组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）属于Ⅰ类HDAC家族成员，是重要的表观遗传因子之一，其通过催化组蛋白去乙酰化导致局部染色质结构呈压缩和（或）关闭状态而抑制基因转录，还可催化去乙酰化组蛋白之外的蛋白，从而起到对生物大分子的调节作用。HDAC8参与基因转录调控、肿瘤发生发展、细胞增殖、细胞分化和凋亡等重要过程。现就近几年有关HDAC8的结构以及其在胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤等多种肿瘤发展中的作用作一综述，旨在更深入了解其功能，并为肿瘤治疗提供新思路。

关键词: 组蛋白去乙酰化酶8, 乙酰化, 肿瘤, 表现遗传学

中图分类号:

胡婷婷,朴光宇,金艳花. 组蛋白去乙酰化酶8在肿瘤发展中作用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(2): 528-536.

参考文献 65

1	GALLINARI P， DI MARCO S， JONES P， et al. HDACs， histone deacetylation and gene transcription： from molecular biology to cancer therapeutics ［J］. Cell Res， 2007， 17（3）：195-211.
2	HABERLAND M， MONTGOMERY R L， OLSON E N. The many roles of histone deacetylases in development and physiology： implications for disease and therapy ［J］. Nat Rev Genet ， 2009， 10（1）：32-42.
3	CHAKRABARTI A， OEHME I， WITT O， et al. HDAC8： a multifaceted target for therapeutic interventions ［J］. Trends Pharmacol Sci， 2015， 36（7）：481-492.
4	AMIN S A， ADHIKARI N， JHA T. Structure-activity relationships of hydroxamate-based histone deacetylase-8 inhibitors： reality behind anticancer drug discovery ［J］. Future Med Chem，2017， 9（18）：2211-2237.
5	SOMOZA J R， SKENE R J， KATZ B A， et al. Structural snapshots of human HDAC8 provide insights into the class Ⅰ histone deacetylases ［J］. Structure， 2004 ， 12（7）：1325-1334.
6	DOWLING D P， GANTT S L， GATTIS S G， et al. Structural studies of human histone deacetylase 8 and its site-specific variants complexed with substrate and inhibitors ［J］. Biochemistry，2008，47（51）：13554-13563.
7	VANNINI A， VOLPARI C， GALLINARI P， et al. Substrate binding to histone deacetylases as shown by the crystal structure of the HDAC8-substrate complex ［J］. EMBO Rep，2007，8（9）：879-884.
8	PORTER N J， CHRISTIANSON N H， DECROOS C， et al. Structural and functional influence of the glycine-rich loop G302 GGGY on the catalytic tyrosine of histone deacetylase 8［J］.Biochemistry，2016，55（48）：6718-6729.
9	ESTIU G， WEST N， MAZITSCHEK R， et al. On the inhibition of histone deacetylase 8 ［J］. Bioorg Med Chem，2010，18（11）：4103-4110.
10	GANTT S M， DECROOS C， LEE M S， et al. General base-general acid catalysis in human histone deacetylase 8 ［J］.Biochemistry，2016，55（5）：820-832.
11	TABACKMAN A A，FRANKSON R，MARSAN E S， et al.Structure of ‘linkerless’ hydroxamic acid inhibitor-HDAC8 complex confirms the formation of an isoform-specific subpocket ［J］. J Struct Biol，2016，195（3）：373-378.
12	MAREK M， SHAIK T B， HEIMBURG T， et al. Characterization of histone deacetylase 8 （HDAC8） selective inhibition reveals specific active site structural and functional determinants ［J］. Med Chem， 2018，61（22）：10000-10016.
13	LOMBARDI P M，COLE K E，DOWLING D P，et al.Structure， mechanism， and inhibition of histone deacetylases and related metalloenzymes ［J］. Curr Opin Struct Biol， 2011， 21（6）：735-743.
14	LI Z M， ZHU W G. Targeting histone deacetylases for cancer therapy： from molecular mechanisms to clinical implications ［J］. Int J Biol Sci， 2014， 10（7）：757-770.
15	LEE H， REZAI-ZADEH N， SETO E. Negative regulation of histone deacetylase 8 activity by cyclic AMP-dependent protein kinase A ［J］. Mol Cell Biol，2004，24（2）：765-773.
16	NAKAGAWA M， ODA Y， EGUCHI T， et al. Expression profile of class I histonedeacetylases in human cancer tissues ［J］. Oncol Rep， 2007，18（4）：769-774.
17	SONG S Y， WANG Y， XU P， et al. The inhibition of histone deacetylase 8 suppresses proliferation and inhibits apoptosis in gastric adenocarcinoma ［J］. Int J Oncol， 2015，47（5）：1819-1828.
18	WANG Y， XU P， YAO J， et al. MicroRNA-216b is Down-regulated in human gastric adenocarcinoma and inhibits proliferation and cell cycle progression by targeting oncogene HDAC8 ［J］. Targ Oncol， 2016， 11（6）：839.
19	SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A.Cancer statistics，2019 ［J］. CA Cancer J Clin， 2019， 69（1）：7-34.
20	SAIJO H， HIROHASHI Y， TORIGOE T， et al. Plasticity of lung cancer stem-like cells is regulated by the transcription factor HOXA5 that is induced by oxidative stress［J］. Oncotarget，2016，7（31）：50043-50056.
21	LI Y， LIANG R， SUN M， et al. AMPK-dependent phosphorylation of HDAC8 triggers PGM1 expression to promote lung cancer cell survival under glucose starvation ［J］. Cancer Lett ， 2020 ， 478：82-92.
22	WU J， DU C L， LV Z， et al.The up-regulation of histone deacetylase 8 promotes proliferation and inhibits apoptosis in hepatocellular carcinoma ［J］. Dig Dis Sci， 2013， 58（12）：3545-3553.
23	ZHU Y J， XU Q， SHAO M Y， et al. Decreased expression of HDAC8 indicates poor prognosis in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma ［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2019 ， 18（5）：464-470.
24	TIAN Y， WONG V W， WONG G L， et al. Histone Deacetylase HDAC8 promotes insulin resistance and β-catenin ativation in NAFLD-associated hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Res， 2015， 75（22）：4803-4816.
25	BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2018，68（6）：394-424.
26	GOURD E. Low uptake of tamoxifen to prevent breast cancer ［J］. Lancet Oncol，2018，19（6）：E290.
27	KANG J， SOHN J S， LEE H Y， et al. Histone deacetylases 1， 6 and 8 are critical for invasion in breast cancer ［J］. Oncol Rep， 2011，25（6）：167.
28	MENBARI M N， RAHIMI K， AHMADI A， et al. Abdi M. miR-483-3p suppresses the proliferation and progression of human triple negative breast cancer cells by targeting the HDAC8>oncogene ［J］. J Cell Physiol， 2020，235（3）：2631-2642.
29	CHIU C F， CHIN H K， HUANG W J， et al. Induction of apoptosis and autophagy in breast cancer cells by a novel HDAC8 inhibitor ［J］. Biomolecules，2019，9（12）：824.
30	JANA S， SENGUPTA S， BISWAS S， et al. miR-216b suppresses breast cancer growth and metastasis by targeting SDCBP ［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2017，482（1）：126-133.
31	MENBARI M N， RAHIMI K， AHMADI A， et al. MiR-216b-5p inhibits cell proliferation in human breast cancer by down-regulating HDAC8 expression ［J］. Life Sci，2019，237：116945.
32	OEHME I， DEUBZER H E， WEGENER D， et al. Histone deacetylase 8 in neuroblastoma tumorigenesis ［J］. Clin Cancer Res， 2009， 15（1）：91-99.
33	OEHME I， DEUBZER H E， LODRINI M， et al. Targeting of HDAC8 and investigational inhibitors in neuroblastoma ［J］. Expert Opin Investig Drugs，2009， 18（11）：1605-1617.
34	RETTIG I， KOENEKE E， TRIPPEL F， et al. Selective inhibition of HDAC8 decreases neuroblastoma growth in vitro and in vivo and enhances retinoic acid-mediated differentiation ［J］. Cell Death Dis， 2015（2）：e1657.
35	SHEN J， NAJAFI S， STÄBLE S， et al. A kinome-wide RNAi screen identifies ALK as a target to sensitize neuroblastoma cells for HDAC8-inhibitor treatment ［J］. Cell Death Differ，2018，25（12）：2053‐2070.
36	PRASHAD N. miR-665 targets c-MYC and HDAC8 to inhibit murine neuroblastoma cell growth ［J］. Oncotarget，2018，9（69）：33186-33201.
37	KOLBINGER F R， KOENEKE E， RIDINGER J， et al. The HDAC6/8/10 inhibitor TH34 induces DNA damage-mediated cell death in human high-grade neuroblastoma cell lines ［J］. Arch Toxicol，2018，92（8）：2649-2664.
38	BISWAS S， REDDY N D， JAYASHREE B S， et al. Evaluation of novel 3-hydroxyflavone analogues as HDAC inhibitors against colorectal cancer ［J］. Adv Pharmacol Sci， 2018，2018：4751806.
39	YAN W， LIU S， XU E， et al. Histone deacetylase inhibitors suppress mutant p53 transcription via histone deacetylase 8 ［J］. Oncogene，2013， 32（5）：599-609.
40	KANG Y， NIAN H， RAJENDRAN P， et al. HDAC8 and STAT3 repress BMF gene activity in colon cancer cells ［J］. Cell Death Dis，2014，5：e1476.
41	ZHANG B J， LIU B， CHEN D， et al. Histone Deacetylase inhibitors sensitize TRAIL-induced apoptosis in colon cancer cells［J］.Cancers，2019，11（5）：645.
42	DOHNER H， ESTEY E H， AMADORI S， et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults： recommendations from an international expert panel， on behalf of the European Leukemia Net［J］. Blood，2010，115（3）：453-474.
43	LONG J， JIA M Y， FANG W Y， et al. FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD⁺ acute myeloid leukemia ［J］. Blood，2020，135（17）：1472-1483.
44	GHAZY E， ZEYEN P， HERP D， et al. Design， synthesis， and biological evaluation of dual targeting inhibitors of histone deacetylase 6/8 and bromodomain BRPF1 ［J］. Eur J Med Chem，2020，200：112338.
45	TASHI T， SWIERCZEK S， PRCHAL J T. Familial MPN predisposition ［J］. Curr Hematol Malig Rep， 2017，12（5）：442-447.
46	GAO S M， CHEN C Q， WANG L Y， et al. Histone deacetylases inhibitor sodium butyrate inhibits JAK2/STAT signaling through upregulation of SOCS₁ and SOCS₃ mediated by HDAC8 inhibition in myeloproliferative neoplasms［J］. Exp Hematol，2013， 41（3）：261-270.e4.
47	RAMOS T L， SÁNCHEZ-ABARCA L I， REDONDO A， et al. HDAC8 overexpression in mesenchymal stromal cells from JAK²⁺ myeloproliferative neoplasms： a new therapeutic target？［J］.Oncotarget，2017，8（17）：28187-28202.
48	SIMOBEN C V， ROBAA D， CHAKRABARTI A， et al. A novel class of schistosoma mansoni histone deacetylase 8 （HDAC8） inhibitors identified by structure-based virtual screening and in vitro testing ［J］. Molecules，2018，23（3）：566.
49	YAMAUCHI Y， BOUKARI H， BANERJEE I， et al. Histone deacetylase 8 is required for centrosome cohesion and influenza A virus entry ［J］. PLoS Pathog， 2011，7（10）：e1002316.
50	BERTRAND P. Inside HDAC with HDAC inhibitors ［J］. Eur J Med Chem， 2010，45（6）：2095-2116.
51	李群，王剑，王秀敏.德朗热综合征的分子机制及诊治研究进展［J］. 医学综述， 2019，25（8）：1614-1619.
52	DEARDORFF M A， BANDO M， NAKATO R， et al. HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle［J］.Nature，2012，489（7415）：313-317.
53	AMIN S A， ADHIKARI N， JHA T. Is dual inhibition of metalloenzymes HDAC-8 and MMP-2 a potential pharmacological target to combat hematological malignancies？［J］. Pharmacol Res，2017，122：8-19.
54	AMIN S A， ADHIKARI N， JHA T. Diverse classes of HDAC8 inhibitors： in search of molecular fingerprints that regulate activity ［J］.Future Med Chem，2018，10（13）：1589-1602.
55	BALASUBRAMANIAN S， VERNER E， BUGGY J J. Isoform-specific histone deacetylase inhibitors： the next step？［J］. Cancer Lett，2009， 280（2）：211-221
56	AMIN S A， ADHIKARI N， JHA T. Structure-activity relationships of hydroxamate-based histone deacetylase-8 inhibitors： reality behind anticancer drug discovery ［J］. Future Med Chem， 2017， 9（18）：2211-2237.
57	SODJI Q H， KORNACKI J R， MCDONALD J F，et al.Design and structure activity relationship of tumor-homing histone deacetylase inhibitors conjugated to folic and pteroic acids ［J］.Eur J Med Chem，2015，96：340-359.
58	KALININ D V， JANA S K， PFAFENROT M， et al. Front cover：structure-based design， synthesis， and biological evaluation of triazole-based smHDAC8 Inhibitors ［J］. Chem Med Chem，2020，15（7）：559.
59	WOLFF B， JÄNSCH N， SUGIARTO W O， et al. Synthesis and structure activity relationship of 1，3-benzo-thiazine-2-thiones as selective HDAC8 inhibitors ［J］. Eur J Med Chem， 2019， 184：111756.
60	WHITEHEAD L，DOBLER M R，RADETICH B，et al.Human HDAC isoform selectivity achieved via exploitation of the acetate release channel with structurally unique small molecule inhibitors ［J］. Bioorg Med Chem， 2011， 19（15）：4626-4634.
61	INGHAM O J， PARANAL R M， SMITH W B， et al. Development of a potent and selective HDAC8 inhibitor ［J］. ACS Med Chem Lett， 2016，7（10）：929-932.
62	WÜNSCH M， SENGER J， SCHULTHEISZ P， et al. Structure-activity relationship of propargylamine-based HDAC inhibitors ［J］. Chem Med Chem，2017，12（24）： 2044-2053.
63	ZHAO C， ZANG J， DING Q， et al. Discovery of meta-sulfamoyl N-hydroxybenzamides as HDAC8 selective inhibitors ［J］. Eur J Med Chem，2018， 150：282-291.
64	LAMAA D， LIN H P， ZIG L， et al. Design and Synthesis of tubulin and histone deacetylase inhibitor based on iso-combretastatin A-4 ［J］.Med Chem，2018，61（15）：6574-6591.
65	ADHIKARI N， AMIN S A， JHA T. Selective and nonselective HDAC8 inhibitors： a therapeutic patent review ［J］. Pharm Pat Anal，2018，7（6）：259-276.
	*延边大学医学院2017级麻醉学专业

[1]	周薇,贺洋洋,王有德,马文卓,康姮. 组蛋白去乙酰化酶6抑制剂ACY-241对巨噬细胞极化和食管癌细胞生物学行为的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 621-632.
[2]	曹耿飞,沙娅·玛哈提null,顾俊鹏,纪卫政,阿斯哈尔·哈斯木null,任伟新. DEB-TACE与c-TACE治疗中晚期肝细胞癌的免疫微环境差异及TRADD介导Th17分化的机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 764-780.
[3]	刘长丰,金光俊,王永刚. 原发性肾血管肉瘤伴多次腹腔出血1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 821-827.
[4]	张丽娜,孟哲思,巴隆,孟峻. 细胞分裂周期蛋白6与肿瘤发生发展关系的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 847-853.
[5]	苏秋平,邢磊,张薇,姜珊,赵洋洋,陈芳芳. 小檗碱抗肿瘤机制及其新型纳米递送系统在肿瘤治疗中应用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 863-871.
[6]	于洋,叶舍予,魏可新,王志成. 肿瘤放射抗性形成机制及低剂量放射治疗协同新型增敏策略对肿瘤放射抗性抑制作用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(3): 872-880.
[7]	张希倩,党志博,杜雨楠,吴培,谢航,谭高峰. 柴芪益肝方调控巨噬细胞极化对肝癌HepG2细胞恶性生物学行为的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 398-409.
[8]	郑瑶,付明霞,王蔚琛,陈微微,韩宇晨,白玉,安佳佳. 亚硒酸钠对乳腺癌阿霉素耐药MCF-7/ADR细胞生物学行为的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 410-417.
[9]	翟丽,陈孟,罗建波,张爱利,王良晓,魏颖,张曦. miR-214-3p与EZH2的靶向关系及其对卵巢癌SKOV3细胞增殖、侵袭和凋亡的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 460-468.
[10]	周中伟,杜伟,宁宇,于晶,郭峰有,杨学良. SMARCB1/INI1缺失型未分化胰腺癌1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 523-529.
[11]	潘玉卿,谭嘉彦,王夙琴,李娅. BCL6B基因的生物学功能及其在肿瘤发生发展中作用的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(2): 551-560.
[12]	李雨欣,杨露,李凤金,齐玲. 蟛蜞菊内酯对人胰腺癌PANC-1细胞铜死亡的诱导作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 182-191.
[13]	杨仁义,唐锦程,李克雄,彭巍,柳卓,吴玲,曾普华. 1990-2021年中国肝癌疾病负担的时序变化及归因分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 199-210.
[14]	李双季,时赫,秦一文,李想,李裕洋,刘炜炜,李佳. 下颌骨促纤维结缔组织增生性纤维瘤1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 246-251.
[15]	孙杉杉,陆梅,高新富,吕光耀,赵宝磊,吕文文. 缓激肽B1受体拮抗剂ELN441958通过调节Akt/FoxO3a信号通路对肝癌HepG2细胞增殖的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2026, 52(1): 70-80.

组蛋白去乙酰化酶8在肿瘤发展中作用的研究进展

Research progress in effect of histone demethylase in tumor progression

RichHTML

PDF (PC)

赞

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

参考文献 65

相关文章 15

Metrics

本文评价

推荐阅读 10