血浆脂质与非酒精性脂肪性肝病及肝酶之间因果关系的孟德尔随机化分析

摘要/Abstract

摘要：

目的探究血浆脂质与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝酶之间的因果关系，并阐明特定脂质分子对肝脏健康的潜在影响。方法采用双样本孟德尔随机化（MR）方法评估179种血浆脂质分子与NAFLD及4种肝酶［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）］之间的因果关系。使用逆方差加权法作为主要分析方法，MR-Egger、加权中位数法、加权众数法和简单众数法作为补充分析。进行MR-Egger截距项检验、MR-PRESSO Global检验等敏感性分析方法保证分析结果的可靠性。使用多变量MR分析校正体质指数（BMI）对血浆脂质与NAFLD关联的潜在影响。结果磷脂酰胆碱（18：0/20：5）［比值比（OR）=0.988，95%置信区间（CI）（0.977，0.999），P=0.028］对NAFLD具有保护作用，而磷脂酰肌醇（16：0/18：2）［OR=1.016，95%CI（1.000，1.032），P=0.046］和磷脂酰肌醇（18：0/18：2）［OR=1.012，95%CI（1.002，1.022），P=0.021］会增加NAFLD发生风险。经BMI校正后，磷脂酰肌醇（18：0/18：2）［OR=1.019，95%CI（1.007，1.035），P=0.008］与NAFLD仍存在正向关联。磷脂酰胆碱（16：0/20：5）［效应值（β）=0.026，95%CI（0.015，0.036），P=9.93×10^-7］、磷脂酰胆碱（O-16：0/22：5）［β=0.057，95%CI（0.035，0.078），P=1.79×10^-7］、三酰甘油（56：7）［β=0.057，95%CI（0.035，0.079），P=2.53×10^-7］和三酰甘油（56：8）［β=0.067，95%CI（0.047，0.087），P=1.19×10^-10］的水平升高与ALT水平升高呈显著正相关关系。三酰甘油（53：2）［β=0.160，95%CI（0.123，0.197），P=1.55×10^-17］与AST水平之间存在显著正向因果关联。结论特定血浆脂质分子与NAFLD发生风险和肝酶水平存在因果关联，且部分关联独立于BMI。

关键词: 血浆脂质, 非酒精性脂肪性肝病, 肝酶, 孟德尔随机化, 因果关联

Abstract:

Objective To investigate the potential causal associations of specific plasma lipids with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） and liver enzymes， and elucidate the potential impact of specific plasma lipid on liver health. Methods Two-sample Mendelian randomization （MR） analyses were conducted to investigate potential causal relationships between 179 plasma lipids and both NAFLD and 4 liver enzymes： alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， gamma-glutamyl transferase （GGT）， and alkaline phosphatase （ALP）. The inverse-variance weighted method served as the primary analysis approach， supplemented by MR-Egger， weighted median， weighted mode， and simple mode. Sensitivity analyses including MR-Egger intercept test and MR-PRESSO Global test were conducted to ensure the reliability of the results. Multivariable MR analysis was conducted to adjust for the potential effect of body mass index （BMI） on the association between plasma lipids and NAFLD. Results The analyses revealed that phosphatidylcholine （18：0/20：5）［odd ratio（OR）=0.988， 95% confidence interval（CI）（0.977， 0.999）， P=0.028］ exhibited a protective effect on NAFLD， while phosphatidylinositol （16：0/18：2）［OR=1.016， 95%CI（1.000， 1.032）， P=0.046］ and phosphatidylinositol （18：0/18：2）［OR=1.012， 95%CI （1.002， 1.022）， P=0.021］ increased NAFLD risk. After adjustment for BMI， the association between phosphatidylinositol （18：0/18：2）［OR=1.019， 95%CI （1.007， 1.035）， P=0.008］ and NAFLD remained significant. Elevated levels of phosphatidylcholine （16：0/20：5）［β=0.026， 95%CI（0.015， 0.036）， P=9.93×10^-7］， phosphatidylcholine （O-16：0/22：5）［β=0.057， 95%CI（0.035，0.078）， P=1.79×10^-7］， triacylglycerol （56：7）［β=0.057， 95%CI （0.035，0.079）， P=2.53×10^-7］ and triacylglycerol （56：8）［β=0.067， 95%CI （0.047，0.087）， P=1.19×10?1?］ were significantly associated with increased ALT levels. Triacylglycerol （53：2）［β=0.160， 95% CI （0.123， 0.197）， P=1.55×10^-17］ showed a significant positive causal association with AST levels. Conclusion Specific plasma lipids were causally associated with NAFLD risk and liver enzyme levels， with some associations independent of BMI.

Key words: Plasma lipidome, Liver enzymes, Nonalcoholic fatty liver disease, Mendelian randomization, Causal association

中图分类号:

R575.5

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图/表 6

表1

表2

图1

表3

表4

图2

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Phenotypes	Year	Data resources	PubMed ID	GWAS Catalog accession	Sample size	Ancestry
plasma lipids	2023	GeneRISK	37907536	GCST90277238-GCST90277416	7 174	European
NAFLD	2023	SUN Z et al	37235137	GCST90275041	32 941	European
ALT	2021	BARTON AR et al	34226706	GCST90025979	437 724	European
AST	2021	BARTON AR et al	34226706	GCST90025980	436 275	European
GGT	2021	BARTON AR et al	34226706	GCST90025966	437 651	European
ALP	2021	BARTON AR et al	34226706	GCST90025947	437 896	European
BMI	2018	GIANT	30124842	GCST006900	681 275	European

Exposure	nSNP	OR (95%CI)	P	MR-Egger intercept P	MR-PRESSO Global P	Cochran’s Q test P
Phosphatidylcholine (18：0/20：5)	14	0.988(0.977,0.999)	0.028	0.131	0.895	0.921
Phosphatidylcholine (O-16：0/16：1)	11	0.982(0.966,0.999)	0.035	0.071	0.451	0.454
Phosphatidylcholine (O-16：0/18：2)	9	1.020(1.001,1.040)	0.041	0.306	0.887	0.937
Phosphatidylcholine (O-16：0/22：5)	8	0.979(0.961,0.997)	0.023	0.265	0.752	0.757
Phosphatidylcholine (O-16：1/20：4)	11	0.989(0.978,1.000)	0.044	0.769	0.985	0.995
Phosphatidylcholine (O-18：1/20：4)	9	0.981(0.966,0.996)	0.014	0.395	0.645	0.559
Phosphatidylcholine (O-18：2/16：0)	12	1.021(1.004,1.038)	0.013	0.630	0.354	0.299
Phosphatidylinositol (16：0/18：2)	19	1.016(1.000,1.032)	0.046	0.183	0.061	0.065
Phosphatidylinositol (18：0/18：2)	22	1.012(1.002,1.022)	0.021	0.686	0.078	0.098
Sphingomyelin (d40：2)	9	1.020(1.001,1.040)	0.041	0.306	0.887	0.937

Exposure	Without adjustment OR (95%CI)	Adjust for BMI OR (95%CI)	MVMR P
Phosphatidylcholine (18:0/20:5)	0.988(0.977,0.999)	1.000(0.962,1.014)	0.843
Phosphatidylinositol (16:0/18:2)	1.016(1.000,1.032)	0.993(0.944,1.031)	0.147
Phosphatidylinositol (18:0/18:2)	1.012(1.002,1.022)	1.019(1.007,1.035)	0.008

Exposure	Outcome	nSNP	β（95%CI）	P	MR-Egger intercept P	MR-PRESSO Global P	Cochran’s Q test P
Sterol ester (27：1/20：5)	ALT	5	0.054(0.030,0.077)	6.96E-06	0.227	0.492	0.379
Phosphatidylcholine (16：0/20：5)	ALT	6	0.026(0.015,0.036)	9.93E-07	0.378	0.444	0.491
Phosphatidylcholine (O-16：0/22：5)	ALT	4	0.057(0.035,0.078)	1.79E-07	0.380	0.396	0.193
Triacylglycerol (56：7)	ALT	7	0.057(0.035,0.079)	2.53E-07	0.657	0.144	0.060
Triacylglycerol (56：8)	ALT	7	0.067(0.047,0.087)	1.19E-10	0.764	0.314	0.124
Triacylglycerol (53：2)	AST	4	0.160(0.123,0.197)	1.55E-17	0.988	0.261	0.339

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