非酒精性脂肪性肝病并发2型糖尿病诊断和治疗的研究进展

doi:10.13481/j.1671-587x.20200634

摘要/Abstract

摘要：

肝脏超声检查是筛查非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的首选方法，肝组织活检是诊断非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的金标准，目前对于NASH和肝纤维化的无创检测手段主要有氢质子磁共振波谱分析（¹H-MRS）、肝脏瞬时弹性成像技术（FibroScan）、血清细胞角蛋白18片段（CK-18）等血清标志物、NASHtest、NAFLD纤维化评分（NFS）等无创诊断模型。当糖尿病（DM）前期和DM患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高或者超声诊断为脂肪肝时，应对这些患者是否存在NASH和肝纤维化进行评估。在加强NAFLD患者肝脏方面评估的同时，还应重视代谢紊乱和心血管方面的评估，以改善患者预后。通过饮食、运动减轻体质量是治疗2型糖尿病（T2DM）和NAFLD的有效手段。以胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖协同转动蛋白2（SGLT-2）抑制剂为代表的新型降糖药物在T2DM和NAFLD治疗方面显示出广阔前景，黄连素可降低T2DM患者的血脂和血糖，改善胰岛素抵抗（IR），减轻体质量，益生菌制剂也成为近年来研究的热点。现回顾近年来关于T2DM与NAFLD的相关研究和公布的相关指南，阐述NAFLD和T2DM的流行病学特征和NAFLD的诊断与评估，总结NAFLD和T2DM的治疗方法，并提出治疗新方向。

关键词: 2型糖尿病, 非酒精性脂肪性肝病, 胰岛素抵抗, 降糖药物, 肠道菌群

中图分类号:

R587.1

王雨涵,高影. 非酒精性脂肪性肝病并发2型糖尿病诊断和治疗的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(6): 1324-1331.

参考文献 51

1	YOUNOSSI Z M， GOLABI P， DE AVILA L， et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes： a systematic review and meta-analysis［J］. J Hepatol， 2019， 71（4）： 793-801.
2	中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）［J］. 中华肝胆病杂志， 2018， 26（3）： 195-203.
3	STEFAN N， HÄRING H U， CUSI K. Non-alcoholic fatty liver disease： causes， diagnosis， cardiometabolic consequences， and treatment strategies［J］. Lancet Diabetes Endocrinol， 2019， 7（4）： 313-324.
4	YOUNOSSI Z M， TAMPI R P， RACILA A， et al. Economic and clinical burden of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes in the US［J］. Diabetes Care， 2020， 43（2）： 283-289.
5	DIEHL A M， DAY C. Cause， pathogenesis， and treatment of nonalcoholic steatohepatitis［J］. N Engl J Med， 2017， 377（21）： 2063-2072.
6	SBERNA A L， BOUILLET B， ROULAND A， et al. European Association for the Study of the Liver （EASL）， European Association for the Study of Diabetes （EASD） and European Association for the Study of Obesity （EASO） clinical practice recommendations for the management of non-alcoholic fatty liver disease： evaluation of their application in people with Type 2 diabetes［J］. Diabet Med， 2018， 35（3）： 368-375.
7	AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Comprehensive medical evaluation and assessment of comorbidities： Standards of medical care in diabetes-2020［J］.Diabetes Care， 2020， 43（）： S37-S47.
8	BRIL F， MCPHAUL M J， CAULFIELD M P， et al. Performance of plasma biomarkers and diagnostic panels for nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes Care， 2020， 43（2）： 290-297.
9	CHALASANI N， YOUNOSSI Z， LAVINE J E， et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease： Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases［J］. Hepatology， 2018， 67（1）： 328-357.
10	ORTIZ-LOPEZ C， LOMONACO R， ORSAK B， et al. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）［J］. Diabetes Care， 2012， 35（4）： 873-878.
11	MATTHEW C. RIDDLE M， GEORGE B M， LAWRENCE B M， et al . Obesity management for the treatment of type 2 diabetes： Standards of Medical Care in Diabetes-2020［J］. Diabetes Care， 2020， 43（）： S89-S97.
12	BELL L N， WANG J X， MURALIDHARAN S， et al. Relationship between adipose tissue insulin resistance and liver histology in nonalcoholic steatohepatitis： a pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment of nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis trial follow-up study［J］. Hepatology， 2012，56（4）： 1311-1318.
13	HARRISON S A， ALKHOURI N， DAVISON B A， et al. Insulin sensitizer MSDC-0602K in non-alcoholic steatohepatitis： a randomized， double-blind， placebo-controlled phase IIb study［J］. J Hepatol， 2020， 72（4）： 613-626.
14	IWASAKI T， YONEDA M， INAMORI M， et al. Sitagliptin as a novel treatment agent for non-alcoholic Fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Hepatogastroenterology， 2011， 58（112）： 2103-2105.
15	JOY T R， MCKENZIE C A， TIRONA R G， et al. Sitagliptin in patients with non-alcoholic steatohepatitis： a randomized， placebo-controlled trial［J］. World J Gastroenterol， 2017， 23（1）： 141-150.
16	CUI J， PHILO L， NGUYEN P， et al. Sitagliptin vs. placebo for non-alcoholic fatty liver disease： a randomized controlled trial［J］. J Hepatol， 2016， 65（2）： 369-376.
17	CUSI K. Time to include nonalcoholic steatohepatitis in the management of patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes Care， 2020， 43（2）： 275-279.
18	JOJIMA T， TOMOTSUNE T， IIJIMA T， et al. Empagliflozin （an SGLT2 inhibitor）， alone or in combination with linagliptin （a DPP-4 inhibitor）， prevents steatohepatitis in a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis and diabetes［J］. Diabetol Metab Syndr， 2016， 8：45.
19	NISHIMURA N， KITADE M， NOGUCHI R， et al. Ipragliflozin， a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor， ameliorates the development of liver fibrosis in diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats［J］. J Gastroenterol， 2016， 51（12）： 1141-1149.
20	KAHL S， GANCHEVA S， STRAßBURGER K， et al. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2 diabetes： a randomized， double-blind， phase 4， placebo-controlled trial［J］. Diabetes Care， 2020， 43（2）： 298-305.
21	LATVA-RASKU A， HONKA M， KULLBERG J， et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces liver fat but does not affect tissue insulin sensitivity： a randomized， double-blind， placebo controlled study with 8-week treatment in type 2 diabetes patients［J］. Diabetes Care， 2019， 42（5）： 931-937.
22	ERIKSSON J W， LUNDKVIST P， JANSSON P A， et al. Effects of dapagliflozin and n-3 carboxylic acids on non-alcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes： a double-blind randomised placebo-controlled study［J］. Diabetologia， 2018， 61（9）： 1923-1934.
23	CUSI K， BRIL F， BARB D， et al. Effect of canagliflozin treatment on hepatic triglyceride content and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes Obes Metab， 2019， 21（4）： 812-821.
24	LEITER L A， FORST T， POLIDORI D， et al. Effect of canagliflozin on liver function tests in patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes Metab， 2019， 42（1）： 25-32.
25	YU P， XU X， ZHANG J， et al. Liraglutide attenuates nonalcoholic fatty liver disease through adjusting lipid metabolism via SHP₁/AMPK signaling pathway［J］. Int J Endocrinol， 2019， 2019： 1567095.
26	HAO T， CHEN H， WU S， et al. LRG ameliorates steatohepatitis by activating the AMPK/mTOR/SREBP₁ signaling pathway in C57BL/6J mice fed a high‑fat diet［J］. Mol Med Rep， 2019， 20（1）： 701-708.
27	ARMSTRONG M J， HULL D， GUO K， et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis［J］. J Hepatol， 2016， 64（2）： 399-408.
28	ARMSTRONG M J， GAUNT P， AITHAL G P， et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis （LEAN）：a multicentre， double-blind， randomised， placebo-controlled phase 2 study［J］. Lancet， 2016， 387（10019）： 679-690.
29	PETIT J M， CERCUEIL J P， LOFFROY R， et al. Effect of liraglutide therapy on liver fat content in patients with inadequately controlled type 2 diabetes： the lira-NAFLD study［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2017， 102（2）： 407-415.
30	ARMSTRONG M J， HOULIHAN D D， ROWE I A. Pioglitazone， vitamin E， or placebo for nonalcoholic steatohepatitis［J］. N Engl J Med， 2010， 363（12）： 1185.
31	BRIL F， BIERNACKI D M， KALAVALAPALLI S， et al. Role of vitamin E for nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes： a randomized controlled trial［J］. Diabetes Care， 2019， 42（8）： 1481-1488.
32	ZANG S， CHEN J， SONG Y， et al. Haptoglobin genotype and vitamin E versus placebo for the treatment of nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis in China： a multicenter， randomized， placebo-controlled trial design［J］. Adv Ther， 2018， 35（2）： 218-231.
33	XU R F， ZHANG S S， TAO A Y， et al. Influence of vitamin E supplementation on glycaemic control： a meta-analysis of randomised controlled trials［J］. PLoS One， 2014， 9（4）： e95008.
34	WEI Z， YOSHIHARA E， HE N H， et al. Vitamin D switches BAF complexes to protect β cells［J］. Cell， 2018， 173（5）： 1135-1149.e15.
35	LEMIEUX P， WEISNAGEL S J， CARON A Z， et al. Effects of 6-month vitamin D supplementation on insulin sensitivity and secretion： a randomised， placebo-controlled trial［J］. Eur J Endocrinol， 2019， 181（3）： 287-299.
36	GULSETH H L， WIUM C， ANGEL K， et al. Effects of vitamin D supplementation on insulin sensitivity and insulin secretion in subjects with type 2 diabetes and vitamin D deficiency： a randomized controlled trial［J］. Diabetes Care， 2017， 40（7）： 872-878.
37	MOUSA A， NADERPOOR N， DE COURTEN M P， et al. Vitamin D supplementation has no effect on insulin sensitivity or secretion in vitamin D-deficient， overweight or obese adults： a randomized placebo-controlled trial［J］. Am J Clin Nutr， 2017， 105（6）： 1372-1381.
38	BARCHETTA I， CIMINI F A， CAVALLO M G. Vitamin D supplementation and non-alcoholic fatty liver disease： present and future［J］. Nutrients， 2017， 9（9）：1015.
39	姚诚子, 冯巩,宇文思,等.非酒精性脂肪性肝病发生及进展的危险因素[J].临床肝胆病杂志,2020,36(2):433-436.
40	BRIL F， PORTILLO SANCHEZ P， LOMONACO R， et al. Liver safety of statins in prediabetes or T2DM and nonalcoholic steatohepatitis： post hoc analysis of a randomized trial［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2017， 102（8）： 2950-2961.
41	ROGLANS N， SANGUINO E， PERIS C， et al. Atorvastatin treatment induced peroxisome proliferator-activated receptor alpha expression and decreased plasma nonesterified fatty acids and liver triglyceride in fructose-fed rats［J］. J Pharmacol Exp Ther， 2002， 302（1）： 232-239.
42	DONGIOVANNI P， PETTA S， MANNISTO V， et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals［J］. J Hepatol， 2015， 63（3）： 705-712.
43	NASCIMBENI F， ARON-WISNEWSKY J， PAIS R， et al. Statins， antidiabetic medications and liver histology in patients with diabetes with non-alcoholic fatty liver disease［J］. BMJ Open Gastroenterol， 2016， 3（1）： e000075.
44	WU L， XIA M， DUAN Y， et al. Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans［J］. Cell Death Dis， 2019， 10（6）： 468.
45	GUO T， WOO S L， GUO X， et al. Berberine ameliorates hepatic steatosis and suppresses liver and adipose tissue inflammation in mice with diet-induced obesity［J］. Sci Rep， 2016， 6： 22612.
46	YAN H M， XIA M F， WANG Y， et al. Efficacy of berberine in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］. PLoS One， 2015， 10（8）： e0134172.
47	ARON-WISNEWSKY J， WARMBRUNN M V， NIEUWDORP M， et al. Nonalcoholic fatty liver disease： modulating gut microbiota to improve severity？［J］. Gastroenterology， 2020， 158（7）： 1881-1898.
48	JANG H R， PARK H J， KANG D， et al. A protective mechanism of probiotic Lactobacillus against hepatic steatosis via reducing host intestinal fatty acid absorption［J］. Exp Mol Med， 2019， 51（8）： 1-14.
49	AHN S B， JUN D W， KANG B K， et al. Randomized， double-blind， placebo-controlled study of a multispecies probiotic mixture in nonalcoholic fatty liver disease［J］. Sci Rep， 2019， 9（1）： 5688.
50	WANG Y， DILIDAXI D， WU Y， et al. Composite probiotics alleviate type 2 diabetes by regulating intestinal microbiota and inducing GLP-1 secretion in db/db mice［J］. Biomed Pharmacother， 2020， 125： 109914.
51	KOUTNIKOVA H， GENSER B， MONTEIRO-SEPULVEDA M， et al. Impact of bacterial probiotics on obesity， diabetes and non-alcoholic fatty liver disease related variables： a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］. BMJ Open， 2019， 9（3）： e017995.

[1]	王凯新,董晓梦,苏毅鹏,陈金波. 肠道菌群与抑郁症关系的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(4): 1094-1100.
[2]	黄爽,陈琛,黄波. 柠檬苦素对营养性肥胖大鼠脂质代谢和肠道菌群的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(4): 858-865.
[3]	翟永鑫,塔怀峰,张逸,孙启甲,张明,冯树强,李然伟. 术前血糖水平对糖尿病患者行输尿管软镜碎石术后发生感染相关并发症的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(3): 766-772.
[4]	龚杰,雷泽华,张远威,黄雄,杜波,王志旭. miR-490-3p过表达对大鼠非酒精性脂肪性肝病的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(6): 1495-1501.
[5]	谢磊, 刘晓丽, 葛静, 李亚威. 黄芩苷联合二甲双胍对多囊卵巢综合征大鼠内分泌、炎症因子和胰岛素抵抗的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(3): 623-629.
[6]	黄好,贾虹,王晓霜,张鹭,段亚亭. 妊娠期糖尿病患者胎盘组织中miRNA-508-3p和HGF表达水平及其对滋养细胞胰岛素抵抗的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(1): 187-195.
[7]	张叶茁, 杨岳峰, 杨野仝, 张颖, 刘雅娟. 茯苓复合提取物对2型糖尿病大鼠血糖和血脂水平的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(05): 937-941.
[8]	赵丽萍, 黄术兵, 张博枰, 周芝兰, 贾雪冰, 孙孟菲, 乔晨萌, 陈雪, 申延琴, 崔春. 鼠李糖乳杆菌对斑马鱼脊髓损伤后肠道炎症的抑制作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(04): 680-686.
[9]	杜兴旭, 乔子敬, 杨硕, 许智莹, 杨波, 李贺, 陈建光, 王春梅. 五味子多糖对2型糖尿病大鼠血清中炎症因子的影响及其作用机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(01): 50-55.
[10]	孙媛媛, 梁丽, 王笑烨, 肖燕, 高影. 达格列净对2型糖尿病并发非酒精性脂肪性肝病患者肝功能的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(01): 116-120.
[11]	史妍, 孙艳, 石光, 于琼, 唐艳. 以全血细胞减少为首发症状的系统性红斑狼疮并发自身免疫性低血糖1例报告及文献复习[J]. 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(01): 164-168.
[12]	宋娜, 苏东峰, 刘晓燕, 高宇, 刘畅, 李丽慧. 大豆异黄酮对2型糖尿病围绝经期模型大鼠氧化应激损伤的保护作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(06): 1310-1314.
[13]	牛想娥, 张琦, 余静, 蔺文燕, 刘静. 补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白13的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(05): 1188-1192.
[14]	廖鑫, 邓凡曲, 宋美潓, 高琳, 张晗, 张琳, 王雪梅, 章莹, 赵宇. 不同糖代谢状态人群血清CTRP3和25(OH) D水平及其与胰岛素抵抗的关系[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(04): 887-892.
[15]	杨丽娜, 曹媛. 炎症和自噬及其交互作用在胰岛素抵抗中作用机制的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(03): 742-746.