基于泛基因组学和消减蛋白质组学技术筛选金黄色葡萄球菌新型抗菌靶点及其药物的分子对接分析

doi:10.13481/j.1671-587X.20240411

摘要/Abstract

摘要：

目的应用泛基因组学和消减蛋白质组学技术从金黄色葡萄球菌基因组中筛选新抗菌靶点，为抗金黄色葡萄球菌药物的研发奠定基础。方法在美国国家生物技术信息中心（NCBI）数据库中以金黄色葡萄球菌为关键词检索全基因组测序数据，收集50个测序级别为Complete的菌株基因组数据。采用BPGA工具对基因组数据进行泛基因组分析获得金黄色葡萄球菌核心基因，采用消减蛋白质组学技术从中筛选获得潜在抗菌靶点，以潜在抗菌靶点为受体，采用LibDock软件从美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库中筛选潜在的抗金黄色葡萄球菌药物，并采用分子对接技术分析药物和靶点的结合能力。结果 50 个金黄色葡萄球菌基因组中共有 14 379 个基因家族，其中1 620 个为核心基因。消减蛋白质组学分析，酪氨酸自激酶 1335 为潜在的抗金黄色葡萄球菌靶点。采用LibDock软件筛选出巴龙霉素、替诺福韦二吡呋酯和阿德福韦等9个化合物可能针对该靶点蛋白发挥抗金黄色葡萄球菌作用，分子对接结果显示靶点与化合物结合力良好。结论酪氨酸自激酶可能是一种抗金黄色葡萄球菌潜在的靶点。

关键词: 金黄色葡萄菌, 泛基因组, 分子对接, 消减蛋白质组

Abstract:

Objective To use pan-genomics and subtractive proteomics techniques to screen the new antibacterial targets from the Staphylococcus aureus genome， and to lay the foundation for the development of anti-Staphylococcus aureus drugs. Methods The genome sequencing data of 50 strains with sequencing level Complete were collected by searching the whole genome sequencing data in the National Center for Biotechnology Information （NCBI） Database with Staphylococcus aureus as the keyword；BPGA tool was used to conduct the pan-genomics analysis on the genomic data to obtain the core genes of Staphylococcus aureus； subtractive proteomics technique was used to screen the potential antibacterial targets from the core genes. These potential antibacterial targets were used as the receptors； LibDock software was used to screen the potential anti-Staphylococcus aureus drugs from the US Food and Drug Administration （FDA）-approved drug library； molecular docking technology was used to analyze the binding abilities of the drugs and targets. Results There were 14 379 gene families in the 50 Staphylococcus aureus genomes， of which 1 620 were the core genes. The subtractive proteomics analysis results showed that tyrosine autokinase 1335 was the potential anti-Staphylococcus aureus target. LibDock software screened out nine compounds， including balofloxacin， tenofovir disoproxil fumarate， and adefovir， that may exert anti-Staphylococcus aureus effects on this target protein. The molecular docking results showed there was good binding abilities between the targets and the compounds. Conclusion Tyrosine autokinase may be the potential target for anti-Staphylococcus aureus.

Key words: Staphylococcus aureus, Pan-genome, Molecular docking, Subtractive proteome

中图分类号:

R378.1

谭锦莉,黄丹,廖婧阳,朱刘冲,刘文彬. 基于泛基因组学和消减蛋白质组学技术筛选金黄色葡萄球菌新型抗菌靶点及其药物的分子对接分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(4): 970-977.

Jinli TAN,Dan HUANG,Jingyang LIAO,Liuchong ZHU,Wenbin LIU. Molecular docking analysis on screening of novel antibacterial targets and their drugs of Staphylococcus aureus based on pan-genomics and subtractive proteomics techniques[J]. Journal of Jilin University(Medicine Edition), 2024, 50(4): 970-977.

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参考文献 32

1	CHEUNG G Y C， BAE J S， OTTO M. Pathogenicity and virulence of Staphylococcus aureus ［J］. Virulence， 2021， 12（1）： 547-569.
2	刘东宁，杨明锡，刘歆婵，等. 锌掺杂碳点联合蓝光照射对金黄色葡萄球菌生长及其生物膜形成的抑制作用［J］. 吉林大学学报（医学版）， 2020， 46（3）： 515-522， 674.
3	QIN P， LU H W， DU H L， et al. Pan-genome analysis of 33 genetically diverse rice accessions reveals hidden genomic variations［J］. Cell， 2021， 184（13）： 3542-3558.e16.
4	CAPUTO A， FOURNIER P E， RAOULT D. Genome and pan-genome analysis to classify emerging bacteria［J］. Biol Direct， 2019， 14（1）： 5.
5	IRFAN M， TARIQ M， BASHARAT Z， et al. Genomic analysis of Chryseobacterium indologenes and conformational dynamics of the selected DD-peptidase［J］. Res Microbiol， 2023， 174（1/2）： 103990.
6	BASHARAT Z， AKHTAR U， KHAN K， et al. Differential analysis of Orientia tsutsugamushi genomes for therapeutic target identification and possible intervention through natural product inhibitor screening［J］. Comput Biol Med， 2022， 141： 105165.
7	ALI A， KHATOON A， MIRZA T， et al. Intensification in genetic information and acquisition of resistant genes in genome of Acinetobacter baumannii： a pan-genomic analysis［J］. Biomed Res Int， 2022， 2022： 3186343.
8	YIP S H， SHAM P C， WANG J W. Evaluation of tools for highly variable gene discovery from single-cell RNA-seq data［J］. Brief Bioinform， 2019， 20（4）： 1583-1589.
9	LIU B， ZHENG D D， ZHOU S Y， et al. VFDB 2022： a general classification scheme for bacterial virulence factors［J］. Nucleic Acids Res， 2022， 50（D1）： D912-D917.
10	RASHIDI S， FARAJI S N， MAMAGHANI A J， et al. Bioinformatics analysis for the purpose of designing a novel multi-epitope DNA vaccine against Leishmania major［J］. Sci Rep， 2022， 12（1）： 18119.
11	RAHMAN N， MUHAMMAD I， NAYAB G E， et al. In-silico subtractive proteomic analysis approach for therapeutic targets in MDR salmonella enterica subsp. enterica serovar typhi str. CT18［J］. Curr Top Med Chem， 2019， 19（29）： 2708-2717.
12	SILVA M A， NASCIMENTO JÚNIOR J C D， THOMAZ D V， et al. Comparative homology of Pleurotus ostreatus laccase enzyme： Swiss model or Modeller？［J］. J Biomol Struct Dyn， 2023， 41（18）： 8927-8940.
13	LIU W B， OU P Y， TIAN F Y， et al. Anti-Vibrio parahaemolyticus compounds from Streptomyces parvus based on Pan-genome and subtractive proteomics［J］. Front Microbiol， 2023， 14： 1218176.
14	KARAKKADPARAMBIL SANKARAN S， NAIR A S. Molecular dynamics and docking studies on potentially active natural phytochemicals for targeting SARS-CoV-2 main protease［J］. J Biomol Struct Dyn， 2023， 41（14）： 6459-6475.
15	IBRAHIM A A， EL-HOUSSEINY G S， ABOSHANAB K M， et al. Paromomycin production from Streptomyces rimosus NRRL 2455： statistical optimization and new synergistic antibiotic combinations against multidrug resistant pathogens［J］. BMC Microbiol， 2019， 19（1）： 18.
16	HARTZEN S H， FRIMODT-MØLLER N， THOMSEN V F. The antibacterial activity of a siderophore. 2. The influence of deferoxamine alone and combined with ascorbic acid on the activity of antibiotics against Staphylococcus aureus ［J］. APMIS， 1991， 99（10）： 879-886.
17	CUI K Y， YANG W F， LIU Z Y， et al. Chenodeoxycholic acid-amikacin combination enhances eradication of Staphylococcus aureus ［J］. Microbiol Spectr， 2023， 11（1）： e0243022.
18	MARHAUG G， BRATLID D， MOE P J. Effect of methotrexate on phagocytosis and killing of Staphylococcus aureus by human granulocytes［J］. Scand J Infect Dis， 1980， 12（1）： 61-65.
19	HU Y， WU Y F， JIANG C P， et al. Investigative on the molecular mechanism of licorice flavonoids anti-melanoma by network pharmacology， 3D/2D-QSAR， molecular docking， and molecular dynamics simulation［J］. Front Chem， 2022， 10： 843970.
20	LOPATKIN A J， BENING S C， MANSON A L， et al. Clinically relevant mutations in core metabolic genes confer antibiotic resistance［J］. Science， 2021， 371（6531）： eaba0862.
21	DE BACKER M D， VAN DIJCK P. Progress in functional genomics approaches to antifungal drug target discovery［J］. Trends Microbiol， 2003， 11（10）： 470-478.
22	SHARMA D， SHARMA A， SINGH B， et al. Pan-proteome profiling of emerging and re-emerging zoonotic pathogen Orientia tsutsugamushi for getting insight into microbial pathogenesis［J］. Microb Pathog， 2021， 158： 105103.
23	RIDA T， AHMAD S， ULLAH A， et al. Pan-genome analysis of oral bacterial pathogens to predict a potential novel multi-epitopes vaccine candidate［J］. Int J Environ Res Public Health， 2022， 19（14）： 8408.
24	BAKHEET T M， DOIG A J. Properties and identification of human protein drug targets［J］. Bioinformatics， 2009， 25（4）： 451-457.
25	BHATTACHARYA M， HOTA A， KAR A， et al. In silico structural and functional modelling of Antifreeze protein （AFP） sequences of Ocean pout （Zoarces americanus， Bloch & Schneider 1801）［J］. J Genet Eng Biotechnol， 2018， 16（2）： 721-730.
26	KHAN K， BASHARAT Z， JALAL K， et al. Identification of therapeutic targets in an emerging gastrointestinal pathogen Campylobacter ureolyticus and possible intervention through natural products［J］. Antibiotics， 2022， 11（5）： 680.
27	WANDERLEY K， SOUSA D， SILVA G， et al. Tyrosine kinase self-phosphorylation controls exopolysaccharide biosynthesis in Gluconacetobacter diazotrophicus strain Pal5［J］. Life， 2021， 11（11）： 1231.
28	FERREIRA A S， LEITÃO J H， SOUSA S A， et al. Functional analysis of Burkholderia cepacia genes bceD and bceF， encoding a phosphotyrosine phosphatase and a tyrosine autokinase， respectively： role in exopolysaccharide biosynthesis and biofilm formation［J］. Appl Environ Microbiol， 2007， 73（2）： 524-534.
29	PELLETIER A， FRETON C， GALLAY C， et al. The tyrosine-autokinase UbK is required for proper cell growth and cell morphology of Streptococcus pneumoniae ［J］. Front Microbiol， 2019， 10： 1942.
30	耿月，朱晓玥，周小华，等. 五氟苯基柱HPLC-PAD法测定硫酸巴龙霉素含量及有关物质［J］. 中国药学杂志， 2022， 57（16）： 1380-1386.
31	赖思含，刘俊彤，谭璐瑩，等. 西洋参茎叶三醇组皂苷抗缺血性脑卒中作用机制的网络药理学和分子对接分析［J］. 吉林大学学报（医学版）， 2023， 49（4）： 913-922.
32	LIU W B， LI E T， LIU L Y， et al. Antifungal activity of compounds from Gordonia sp. WA8-44 isolated from the gut of Periplaneta americana and molecular docking studies［J］. Heliyon， 2023， 9（7）： e17777.

Gene ID	Protein	Amino acid number	Molecular weight（×10³）	pI	Aliphatic index	GRAVY	Cell localization
Gene576	Thermonuclease family protein	228	25.15	9.2	81.32	-0.350	Extracellular
Gene474	Bifunctional autolysin	1 260	137.88	9.6	67.98	-0.621	Extracellular
Gene1335	Tyrosine autokinase	230	25.25	5.45	88.61	-0.247	Cytoplasmic membrane
Gene1015	Type 8 capsular polysaccharide synthesis protein	185	21.06	9.28	103.73	-0.104	Cytoplasmic membrane
Gene2511	Delta-haemolysin precurser	45	5.14	9.03	142.89	0.827	Unknown
Gene2085	Manganese-dependent protein-tyrosine phosphatase	255	28.92	7.83	101.33	-0.252	Cytoplasmic
Gene2294	Capsular polysaccharide type 5/8 biosynthesis protein CapA	222	24.85	9.2	118.02	0.087	Cytoplasmic membrane
Gene66	Thermonuclease family protein	177	20.33	9.68	77.01	-0.691	Extracellular

Compound ID	Compound name	LibDock score	Biological activity
ZINC000060183170	Paromomycin	168.972	Antibacterial^[15]
ZINC000003929022	Tenofovir Disoproxil	164.924	-
ZINC000003930376	Adefovir dipivoxil	157.219	-
ZINC000003830635	Deferoxamine	153.865	Antibacterial^[16]
ZINC000001540998	Pemetrexed	152.596	-
ZINC000008214483	Ciprofloxacin	151.885	Antibacterial^[17]
ZINC000001529323	Methotrexate	151.268	Antibacterial^[18]
ZINC000018324776	Vardenafil	147.649	Decrease antibacterial activity
ZINC000003794794	Mitoxantrone	144.891	-

[1]	周鑫辰,董姝含,张卓,沈明妹,汪香君,李迎,刘丽梅. 基于蒲公英-桑叶治疗急性髓系白血病潜在机制的网络药理学分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(4): 1087-1097.
[2]	朱紫嘉,陈霞,崔曼,文继红,王苹,宋东. 基于红景天苷对三阴性乳腺癌关键差异基因作用机制的生物信息学和分子对接技术分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(3): 759-769.
[3]	陈霭莹,姜靖雯,张慧. 基于黄芩汤治疗结直肠癌作用机制的网络药理学和分子对接分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(1): 208-220.
[4]	王春玲,吴思诺,于晓艳,张伟东. 基于淫羊藿治疗下丘脑-垂体-肾上腺/性腺/甲状腺轴功能损伤药物有效化学成分及其作用靶点的网络药理学与分子对接技术分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(5): 1296-1303.
[5]	赖思含,刘俊彤,谭璐瑩,刘金平,李平亚. 西洋参茎叶三醇组皂苷抗缺血性脑卒中作用机制的网络药理学和分子对接分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(4): 913-922.
[6]	李周泉,李慧,唐莹,杨莉君,姜迎宏,殷丽平. 通络糖泰方治疗糖尿病周围神经病变作用机制的网络药理学和分子对接分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 341-350.
[7]	宫玉霜,付业繁,许会静,郭健,相琳,胡睿,樊睿,王捷,李淼,孙美艳. 温补脾肾经验方治疗视神经脊髓炎谱系疾病作用机制的网络药理学分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 261-271.
[8]	汪洺卉,刘墨祎,王鹤霖,李迎,汪香君,惠赫童,范馨元,王添琦,刘丽梅. 基于锦灯笼对白血病作用机制的网络药理学和分子对接技术的生物信息学分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(1): 74-83.
[9]	付少杰,苏森森,陈奕颖,许钟镐. 基于参芪地黄汤治疗膜性肾病作用机制的网络药理学和分子对接技术分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1518-1527.
[10]	李妍,侯月,牟星蔚,刘冰清,万红,刘畅,夏薇. 北五味子在胸主动脉瘤发生发展中作用机制的网络药理学和分子对接技术分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(2): 414-425.