基于转录组学探讨气阴两虚型2型糖尿病病证结合大鼠模型证候表现与差异表达基因的关系

doi:10.13481/j.1671-587X.20230310

吉林大学学报(医学版) ›› 2023, Vol. 49 ›› Issue (3): 625-633.doi: 10.13481/j.1671-587X.20230310

基于转录组学探讨气阴两虚型2型糖尿病病证结合大鼠模型证候表现与差异表达基因的关系

黄晓巍¹,张思琪^1,²,张译心³,刘博²,王鑫²,纪凤兰²,杨润泽^1,²,徐惠波²,丁涛²()

^1.长春中医药大学药学院中药药理学实验室，吉林长春 130117
^2.吉林省中医药科学院药效毒理评价中心，吉林长春 130012
^3.吉林大学中日联谊医院药物临床试验机构，吉林长春 130033

收稿日期:2022-06-21 出版日期:2023-05-28 发布日期:2023-06-20
通讯作者: 丁涛 E-mail:dtdingtao@163.com
作者简介:黄晓巍（1972－），女，吉林省长春市人，主任药师，医学博士，主要从事心血管及内分泌药理学方面的研究。
基金资助:
吉林省科技厅科技发展计划项目(20210506023ZP);吉林省发改委创新能力建设项目(2021C011)

Relationship between syndrome manifestations and differentially expressed genes in rat model of type 2 diabetes mellitus with Qi and Yin deficiency explored through transcriptomics

Xiaowei HUANG¹,Siqi ZHANG^1,²,Yixin ZHANG³,Bo LIU²,Xin WANG²,Fenglan JI²,Runze YANG^1,²,Huibo XU²,Tao DING²()

^1.Department of Chinese Pharmacology，School of Pharmacy，Changchun University of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130117，China
^2.Pharmacodynamic and Toxicological Evaluation Center，Jilin Academy Traditional Chinese Medicine Sciences，Changchun 130021，China
^3.Drug Clinical Trial Institution，China-Japan Union Hospital，Jilin University，Changchun 130033，China

Received:2022-06-21 Online:2023-05-28 Published:2023-06-20
Contact: Tao DING E-mail:dtdingtao@163.com

摘要/Abstract

摘要：

目的利用转录组学测序筛选2型糖尿病模型大鼠差异表达基因，初步探讨其与气阴两虚型证候表现的关联性。方法随机选取雄性SD大鼠18只作为空白组，其余大鼠采用高糖高脂饲料喂养和腹腔注射链脲佐菌素（STZ）方法制备2型糖尿病大鼠模型。于第6周根据血糖和体质量均衡原则将造模成功的31只大鼠分为模型组14只和药物佐证组17只，模型组大鼠继续高糖高脂饲料喂养，药物佐证组大鼠灌胃消渴灵2.2 g·kg^－1·d^－1，实验持续至第21周。模型制备期间定期检测大鼠体质量、进食量、饮水量、精神状态评分、运动评分、足温、抓力、脉搏幅度、呼吸频率和舌象积分，评价大鼠生理体征，血糖仪检测各组大鼠空腹血糖（FBG）水平。末次给药后，麻醉大鼠，采血，分离血清，氧化酶法检测各组大鼠血清中甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，直接法检测各组大鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和水平，酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测各组大鼠血清中CD4、CD8、环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）水平。取大鼠肝组织，采用转录组学测序，筛选模型组与空白组和模型组与药物佐证组的差异表达基因。结果与空白组比较，模型组大鼠生理体征基本符合气阴两虚的证候表现；与模型组比较，药物佐证组大鼠部分气阴两虚的生理体征明显改善。与空白组比较，模型组大鼠FBG水平和血清中TC、TG及LDL-c水平明显升高（P<0.01），HDL-c水平差异无统计学意义（P>0.05）；与模型组比较，药物佐证组大鼠上述指标差异无统计学意义（P>0.05）。ELISA法检测，与空白组比较，模型组大鼠血清中CD4水平及CD4/CD8比值明显降低（P<0.01），CD8水平差异无统计学意义（P>0.05），cAMP水平及cAMP/cGMP比值明显升高（P<0.01），cGMP水平明显降低（P<0.01）；与模型组比较，药物佐证组大鼠血清中CD4水平和CD4/CD8比值明显升高（P<0.01），cGMP水平明显升高（P<0.01），cAMP/cGMP比值明显降低（P<0.01）。与空白组比较，模型组大鼠上调表达基因主要包括早期生长应答因子2（Egr2）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（Igfbp1）和血小板反应蛋白解整合素金属肽酶4（Adamts4）；下调表达基因主要为G₀/G₁开关2（G0s2）、中线1相互作用蛋白1（Mid1ip1）和螺旋-环-螺旋家族成员e40（Bhlhe40）；与模型组比较，药物佐证组大鼠上述差异表达基因水平呈现相反的变化趋势。结论气阴两虚型2型糖尿病病证结合大鼠模型证候表现可能与Egr2、Igfbp1和Adamts4基因上调及G0s2、Mid1ip1和Bhlhe40基因下调有关联。

关键词: 转录组学, 2型糖尿病, 气阴两虚证, 证候表现, 差异表达基因

Abstract:

Objective To screen the differentially expressed genes in type 2 diabetes mellitus model rats by transcriptomics sequencing， and to preliminarily explore the relationship between the differentially expressed genes and the syndrome manifestations of deficiency of both Qi and Yin. Methods Eighteen male SD rats were randomly selected as control group，and the other rats were fed with high-fat and high-sugar diet and injected with streptozotocin （STZ） in the abdomen to establish the type 2 diabetes models. On the 6th week， 31 successfully modeling rats were divided into model group （n=14） and drug evidence group （n=17） according to the principle of blood glucose and body mass balance. The rats in model group were fed with high sugar and high fat diet sequentially.The rats in drug evidence group were given Xiaokeling 2.2 g·kg^－1·d^－1by gavage；the experiment last for 21 weeks.The body masses， food intakes， water intakes， mental state scores， sport scores， foot temperatures， grasping force， pulse amplitudes， respiratory rates， and tongue image integral of the rats were detected and the physiological signs of the rats during model preparation were evaluated.The fasting blood glucose（FBG） levels of the rats in various groups were detected by blood glucose meter. After the last administration， the rats were anesthetized， the blood samples were collected and the serum samples were separated.The levels of triglyceride （TG） and total cholesterol （TC） of the rats were detected by oxidase method.The levels of high density lipoprotein cholesterol （HDL-c） and low density lipoprotein cholesterol（LDL-c）of the rats were detected by direct method，and the levels of CD4， CD8，cyclic adenosine monophosphate （cAMP）， and cyclic guanosine monophosphate （cGMP） of the rats were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） method.The liver tissue of the rats was obtained，and the differentially expressed genes between model group and control group and between model group and drug evidence group were screened by transcriptomic sequencing. Results Compared with blank group， the physiological signs of the rats in model group were basically consistent with the syndrome manifestations of Qi and Yin deficiency； compared with model group， the some physiological signs of Qi and Yin deficiency of the rats in drug evidence group were significantly improved. Compared with blank group， the FBG，serum TC， TG and LDL-c levels of the rats in model group were significantly increased （P<0.01）， and the serum HDL-c level had no significant difference（P>0.05）；compared with model group， there were no significant differences in the above indexes of the rats in drug evidence group （P>0.05）.Compared with blank group， the level of serum CD4 and the CD4/CD8 ratio of the rats in model group were significantly decreased （P<0.01）， while the level of serum CD8 had no significant difference（P>0.05）；the cAMP level in serum and the ratio of cAMP/cGMP were obviously increased （P<0.01）， while the cGMP level in serum was significantly decreased （P<0.01）；compared with model group， the level of serum CD4 and the CD4/CD8 ^{ratio of the rats in drug evidence group were remarkably increased （P<0.01）， the cGMP level in serum was increased（P<0.01） and the cAMP/cGMP ratio was significantly decreased（P<0.01）， the cAMP level in serum had no significant difference （P>0.05）. Compared with blank group， the up-regulated expressed genes of the rats in model group mainly included early growth response factor 2 （Egr2），insulin-like growth factor binding protein 1 （Igfbp1） and a disintegrin and metallopeptidase with thrombospondin motifs 4 （Adamts4）； the down-regulated expressed genes mainly included G₀/G₁ switch 2 （G0s2）， midline 1 interaction protein 1 （Mid1ip1）， and basic helix-loop-helix family e40 （Bhlhe40）；compared with model group， the levels of the above differentially expressed genes in drug evidence group showed the opposite trend. Conclusion The syndrome of type 2 diabetes mellitus combined with deficiency of Qi and Yin is associated with up-regulation of Egr2， Igfbp1 and Adamts4 and down-regulation of G0s2， Mid1ip1，and Bhlhe40.}

Key words: Type 2 diabetes mellitus, Deficiency of Qi and Yin, Syndrome manifestation, Differentially expressed gene

中图分类号:

黄晓巍,张思琪,张译心,刘博,王鑫,纪凤兰,杨润泽,徐惠波,丁涛. 基于转录组学探讨气阴两虚型2型糖尿病病证结合大鼠模型证候表现与差异表达基因的关系[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(3): 625-633.

Xiaowei HUANG,Siqi ZHANG,Yixin ZHANG,Bo LIU,Xin WANG,Fenglan JI,Runze YANG,Huibo XU,Tao DING. Relationship between syndrome manifestations and differentially expressed genes in rat model of type 2 diabetes mellitus with Qi and Yin deficiency explored through transcriptomics[J]. Journal of Jilin University(Medicine Edition), 2023, 49(3): 625-633.

图/表 10

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表 7

图1

表8

表 9

参考文献 26

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Group	n	Body mass
Group	n	(week) 1	5	9	13	17	21
Blank	18	254.09±9.32	463.67±40.55	519.73±48.51	555.86±65.17	599.91±62.44	612.71±62.93
Model	14	255.14±14.65	424.60±39.23^*	436.36±53.88^**	447.32±63.67^**	460.39±72.43^**	462.57±73.30^**
Drug evidence	17	246.83±9.56	435.32±28.63	440.85±46.28	467.01±56.26	471.45±61.51	486.79±67.55

Group	n	Food intakes (g·d^－1)
Group	n	(week) 6	9	12	15	18	21
Blank	18	29.11±0.62	27.55±2.18	24.43±2.96	26.48±4.55	29.07±1.11	23.18±1.96
Model	14	33.89±0.98^*	37.54±4.45^*	35.63±5.56^*	36.69±5.78^*	35.05±4.83^*	34.10±3.69^*
Drug evidence	17	33.55±1.54	38.49±0.89	35.01±1.16	37.19±3.06	37.55±2.73	33.30±2.96

Group	n	Mental state score	Sport score	Foot temperature(θ/℃)		Griping force(m·g^－1)
Group	n	(week) 21	21	0	21		0	21
Blank	18	0.11±0.32	0.11±0.32	32.47±3.27	29.92±1.36	1 136.96±118.12		1 994.56±1.39
Model	14	1.86±0.36^*	1.93±0.27^*	30.76±1.36	31.88±1.94^*	1 123.04±106.44		1 590.20±78.57^*
Drug evidence	17	1.41±0.51^△	1.35±0.49^△△	31.10±1.51	29.53±1.51^△△	1 117.39±122.89		1 722.35±101.37^△△
Group	n	Respiratory rate (times·min^－1)				Pulse amplitude(U·V^－1)
Group	n	(week) 0		21		0		21
Blank	18	96.04±12.90		97.23±19.29		0.013±0.005		0.018±0.006
Model	14	94.49±17.82		95.54±20.96		0.014±0.005		0.008±0.003^*
Drug evidence	17	102.19±18.84		108.65±20.34		0.021±0.017		0.017±0.011^△△

Group	n	Red	Green	Blue
Blank	18	88.90±5.19	22.38±6.76	27.00±2.41
Model	14	98.86±9.47^*	30.53±6.93^*	38.15±5.97^**
Drug evidence	17	82.67±4.51^△	13.87±6.02^△	21.71±6.15^△

Group	n	Fasting blood glucose
Group	n	(week) 0	21
Blank	18	4.12±0.48	5.46±0.44
Model	14	4.16±0.44	20.09±5.36^*
Drug evidence	17	4.10±0.42	17.61±3.77

基于转录组学探讨气阴两虚型2型糖尿病病证结合大鼠模型证候表现与差异表达基因的关系

Relationship between syndrome manifestations and differentially expressed genes in rat model of type 2 diabetes mellitus with Qi and Yin deficiency explored through transcriptomics

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Group	n	TC	TG	LDL-c	HDL-c
Blank	18	1.96±0.40	1.53±0.44	0.73±0.11	0.99±0.16
Model	14	8.38±2.06^*	13.28±5.56^*	6.44±1.91^*	1.05±0.28
Drug evidence	17	8.35±4.72	12.69±4.97	5.60±3.50	0.96±0.25

Number	ID	Gene	P value
1	ENSRNOG00000018851	Ppp2r2b	5.88E-06
2	ENSRNOG00000055620	AABR07065768.3	9.53E-06
3	ENSRNOG00000047534	AABR07027447.1	3.37E-05
4	ENSRNOG00000057376	AABR07051548.2	1.73E-04
5	ENSRNOG00000058780	Igfbp1↑	2.31E-04
6	ENSRNOG00000061431	AABR07061134.1	4.70E-04
7	ENSRNOG00000003538	Adamts4↑	5.48E-04
8	ENSRNOG00000061722	RF00100	8.18E-04
9	ENSRNOG00000033376	AABR07065782.1	8.65E-04
10	ENSRNOG00000027024	Rgs16	9.17E-04
11	ENSRNOG00000050855	LOC100911994	1.39E-03
12	ENSRNOG00000022932	Serhl2	3.37E-03
13	ENSRNOG00000019822	Gadd45b	4.30E-03
14	ENSRNOG00000002345	Rasgef1b	5.96E-03
15	ENSRNOG00000059981	AABR07065750.3	7.30E-03
16	ENSRNOG00000008971	Hnf4g	7.60E-03
17	ENSRNOG00000061190	RF00560	8.41E-03
18	ENSRNOG00000060987	AABR07051716.2	8.57E-03
19	ENSRNOG00000059083	RF00405	9.11E-03
20	ENSRNOG00000052382	RF00026	1.24E-02
21	ENSRNOG00000000640	Egr2↑	1.60E-02
22	ENSRNOG00000046667	Fosb	1.83E-02
23	ENSRNOG00000042526	Wfdc6a	2.79E-02
24	ENSRNOG00000049944	Slc25a22	3.05E-02
25	ENSRNOG00000001843	Bcl6	3.36E-02
26	ENSRNOG00000057661	AABR07029863.2	3.84E-02
27	ENSRNOG00000053770	RF00398	4.86E-02

Number	ID	Gene	P value
1	ENSRNOG00000012980	Hyls1	1.95E-04
2	ENSRNOG00000006019	G0s2↓	4.26E-04
3	ENSRNOG00000003228	Mid1ip1↓	6.32E-04
4	ENSRNOG00000016167	Spata2L	9.98E-04
5	ENSRNOG00000011490	Angptl8	1.33E-03
6	ENSRNOG00000007152	Bhlhe40↓	2.00E-03
7	ENSRNOG00000038025	Rpp38	2.33E-03
8	ENSRNOG00000020990	Fgf21	1.06E-02
9	ENSRNOG00000011180	Irx5	1.31E-02
10	ENSRNOG00000051425	RF00420	1.37E-02
11	ENSRNOG00000035606	Mir3554	1.43E-02
12	ENSRNOG00000059406	Ier5	1.46E-02
13	ENSRNOG00000017560	Mdk	2.06E-02
14	ENSRNOG00000061688	RF00425	2.15E-02
15	ENSRNOG00000057339	RF00601	3.87E-02
16	ENSRNOG00000056608	RF00019	3.91E-02
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