基于慢性阻塞性肺疾病潜在治疗靶点的孟德尔随机化和GEO数据库识别分析

doi:10.13481/j.1671-587X.20250423

吉林大学学报(医学版) ›› 2025, Vol. 51 ›› Issue (4): 1072-1083.doi: 10.13481/j.1671-587X.20250423

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基于慢性阻塞性肺疾病潜在治疗靶点的孟德尔随机化和GEO数据库识别分析

蒋先伟^1,²,王明航^1,^2,³(),李慧茹^1,²,董晓升^1,²,刘元元^1,²

^1.河南中医药大学第一附属医院国家区域中医（肺病）诊疗中心，河南郑州 450000
^2.河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450046
^3.河南中医药大学第一附属医院呼吸科，河南郑州 450000

收稿日期:2024-08-19 接受日期:2024-10-04 出版日期:2025-07-28 发布日期:2025-08-25
通讯作者: 王明航 E-mail:wmh107hn@163.com
作者简介:蒋先伟（1995-），男，河南省周口市人，医师，在读博士研究生，主要从事中医药防治呼吸系统疾病的基础和临床方面的研究。
基金资助:
中国生物技术发展中心国家重点研发计划项目(2023YFC3502602);中国生物技术发展中心国家重点研发计划项目(2023YFC3502600);河南省科技厅科技攻关项目(232102310472);河南省卫健委国家中医临床研究基地科研专项(2022JDZX046);河南省卫健委中医药科学研究专项(2022ZY1047);河南省教育厅高校科技创新团队项目(23IRTSTHN027)

Mendelian randomization and GEO database identification analysis based on potential therapeutic targets for chronic obstructive pulmonary disease

Xianwei JIANG^1,²,Minghang WANG^1,^2,³(),Huiru LI^1,²,Xiaosheng DONG^1,²,Yuanyuan LIU^1,²

^1.First Affiliated Hospital，Henan University of Traditional Chinese Medicine，National Regional Chinese Medicine （Lung Disease） Diagnostic and Treatment Center，Zhengzhou 450000，China
^2.Henan University of Traditional Chinese Medicine，First School of Clinical Medicine，Zhengzhou 450046，China
^3.Department of Respiratory Medicine，First Affiliated Hospital，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

Received:2024-08-19 Accepted:2024-10-04 Online:2025-07-28 Published:2025-08-25
Contact: Minghang WANG E-mail:wmh107hn@163.com

摘要/Abstract

摘要：

目的通过使用微阵列数据集和孟德尔随机化（MR）方法筛选慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者遗传、诊断及治疗的关键靶点，为COPD患者的临床诊疗提供依据。方法通过基因表达综合数据库（GEO）获得4个COPD基因表达谱数据，采用R软件对数据进行整理和归一化处理，并筛选出差异表达基因（DEGs）。MR分析COPD与相关表达数量性状位点（eQTL）的因果关系，再与DEGs取交集来确定潜在关键靶点。采用基因集合富集分析（GSEA）、基因本体论（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析探讨关键靶点的功能作用和途径，外部数据集对其表达进行验证。结果共筛选出1 571个DEGs，其中表达上调基因820个，表达下调基因751个。MR分析最终筛选出286个COPD相关基因，通过与DEGs取交集得出3个上调基因，包括二酰甘油激酶γ（DGKG）、重肽神经丝蛋白（NEFH）和Fc受体样B（FCRLB）；6个下调基因，包括金属还原酶4（STEAP4）、含普列克底物蛋白家族F成员2（PLEKHF2）、分化簇3D（CD3D）、转胶蛋白2（TAGLN2）、三基序蛋白22（TRIM22）和核糖体蛋白L9（RPL9）。生物学功能分析结果主要涉及铁输入细胞、氧化还原酶活性、原发性免疫缺陷症和辅助性T（Th）1及Th2细胞分化等途径。MR分析结果证实了上述靶点与COPD之间的因果关系。外部验证集分析，与健康对照组比较，COPD样本组中FCRLB基因表达水平升高（P<0.01），CD3D和RPL9基因表达水平降低（P<0.05或P<0.01），与MR分析结果一致，证明了本研究的可靠性。结论 DGKG、NEFH、FCRLB、STEAP4、PLEKHF2、CD3D、TAGLN2、TRIM22和RPL9COPD可能是COPD患者疾病发生发展过程中的重要调控因子及临床诊疗靶点。

关键词: 慢性阻塞性肺疾病, 孟德尔随机化, 基因本体论功能富集分析, 京都基因和基因组百科全书信号通路富集分析, 生物标志物, 生物信息学

Abstract:

Objective To screen the key genetic， diagnostic and therapeutic targets of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） patients by using microarray datasets and Mendelian randomization （MR） method， and to provide the evidence for clinical diagnosis and treatment of COPD. Methods Four COPD gene expression profile datasets were obtained from the Gene Expression Omnibus （GEO） database. The data were processed and normalized using R software， and differentially expressed genes （DEGs） were screened. MR analysis was performed to explore the causal relationship between COPD and expression quantitative trait loci （eQTL）， intersection with DEGs was taken to identify potential key targets. Gene Set Enrichment Analysis （GSEA）， Gene Ontology （GO） functional enrichment analysis， and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） signaling pathway enrichment analysis were conducted to investigate the functional roles and pathways of the key targets， external datasets were used to validate their expression. Results A total of 1 571 DEGs were screened， including 820 upregulated genes and 751 downregulated genes. MR analysis identified 286 COPD-related genes， and intersection with DEGs revealed 3 upregulated genes： diacylglycerol kinase gamma （DGKG）， neurofilament heavy polypeptide （NEFH）， and Fc receptor like B （FCRLB）； and 6 downregulated genes： STEAP4 metalloreductase （STEAP4）， pleckstrin homology domain containing family F member 2 （PLEKHF2）， CD3d molecule （CD3D）， transgelin 2 （TAGLN2）， tripartite motif containing 22 （TRIM22）， and ribosomal protein L9 （RPL9）. The biological function analysis results indicated that these genes were mainly involved in pathways such as iron ion transport into the cells， oxidoreductase activity， primary immunodeficiency， and Th1 and Th2 cell differentiation. The MR analysis results confirmed the causal relationship between these targets and COPD. The external validation results showed that compared with healthy controls， the expression level of FCRLB in COPD samples was significantly increased （P<0.01）， while the expression levels of CD3D and RPL9 were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）， which was consistent with the MR analysis results， highlighting the reliability of this study. Conclusion DGKG， NEFH， FCRLB， STEAP4， PLEKHF2， CD3D， TAGLN2， TRIM22， and RPL9 may serve as important regulatory factors and clinical diagnostic/therapeutic targets in the pathogenesis of COPD， providing clues for early screening， diagnosis， and targeted treatment of COPD.

Key words: Chronic obstructive pulmonary disease, Mendelian randomization, Gene Ontology functional enrichment analysis, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes signaling pathway enrichment analysis, Biomarker, Bioinformatics

中图分类号:

R563.9

蒋先伟,王明航,李慧茹,董晓升,刘元元. 基于慢性阻塞性肺疾病潜在治疗靶点的孟德尔随机化和GEO数据库识别分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2025, 51(4): 1072-1083.

Xianwei JIANG,Minghang WANG,Huiru LI,Xiaosheng DONG,Yuanyuan LIU. Mendelian randomization and GEO database identification analysis based on potential therapeutic targets for chronic obstructive pulmonary disease[J]. Journal of Jilin University(Medicine Edition), 2025, 51(4): 1072-1083.

图/表 9

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参考文献 38

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GEO（ID）	n	Tissue (Homo sapiens)	Platform	Last updated	Attribute
GSE130928	88	Human Alveolar Macrophages	GPL570	April 17, 2020	Training
GSE11906	223	Human Airway Epithelium	GPL570	March 25, 2019	Training
GSE13896	70	Human Alveolar Macrophages	GPL570	March 25, 2019	Training
GSE64614	221	Human Airway Epithelium	GPL570	July 08, 2019	Training
GSE212331	87	Induced Sputum	GPL10558	December 14, 2023	Validation

基于慢性阻塞性肺疾病潜在治疗靶点的孟德尔随机化和GEO数据库识别分析

Mendelian randomization and GEO database identification analysis based on potential therapeutic targets for chronic obstructive pulmonary disease

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