玉竹多糖对顺铂诱导小鼠急性肾损伤的作用及其铁死亡机制

doi:10.13481/j.1671-587X.20240506

吉林大学学报(医学版) ›› 2024, Vol. 50 ›› Issue (5): 1235-1242.doi: 10.13481/j.1671-587X.20240506

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玉竹多糖对顺铂诱导小鼠急性肾损伤的作用及其铁死亡机制

姜方阳¹,肖静^1,²,昌贺¹,孙铭阳¹,张文静¹,律广富³,林贺¹,林喆¹,黄晓巍^1,⁴(),王雨辰¹()

^1.长春中医药大学药学院临床药学与中药药理教研室, 吉林长春 130117
^2.中国医学科学院药用植物研究所, 北京 100094
^3.长春中医药大学吉林省人参研究科学院中药药理组, 吉林长春 130117
^4.长春中医药大学东北亚中医药研究院基础研究所, 吉林长春 130117

收稿日期:2023-11-15 出版日期:2024-09-28 发布日期:2024-10-12
通讯作者: 黄晓巍,王雨辰 E-mail:15948000740@163.com;wangyc01@ccucm.edu.cn
作者简介:姜方阳（1998-），男，河南省南阳市人，在读硕士研究生，主要从事心血管和内分泌药理学方面的研究。
基金资助:
吉林省科技厅科技发展计划项目(20210204014YY);吉林省科技厅青年成长科技计划项目(20210508001RQ);吉林省教育厅科技一般项目(JJKH20210975KJ);吉林省发改委创新能力建设项目(2021C011)

Effect of polygonatum odoratum polysaccharide on acute kidney injury in mice induced by cisplatin and its ferroptosis mechanism

Fangyang JIANG¹,Jing XIAO^1,²,He CHANG¹,Mingyang SUN¹,Wenjing ZHANG¹,Guangfu LYU³,He LIN¹,Zhe LIN¹,Xiaowei HUANG^1,⁴(),Yuchen WANG¹()

^1.Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology of Chinese Medicine，School of Pharmacy，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China
^2.Institute of Medicinal Plant，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100094，China
^3.Department of Pharmacology of Chinese Medicine，Jilin Ginseng Academy，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China
^4.Basic Research Institute，Northeast Asia Institute of Chinese Medicine，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China

Received:2023-11-15 Online:2024-09-28 Published:2024-10-12
Contact: Xiaowei HUANG,Yuchen WANG E-mail:15948000740@163.com;wangyc01@ccucm.edu.cn

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨玉竹多糖（POP）对顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）模型小鼠的作用，并阐明其可能的作用机制。方法 40只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组、POP组和铁死亡诱导剂Erastin联合POP组（Erastin+POP组），每组10只。POP组和Erastin+POP组小鼠灌胃POP（400 mg·kg^-1），第7天时，模型组、POP组和Erastin+POP组小鼠均腹腔注射顺铂（20 mg·kg^-1）制备AKI模型，对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水，Erastin+POP组小鼠提前1 d（即实验第6天）腹腔注射Erastin（40 mg·kg^-1）。9 d后处死小鼠，收集血清和肾组织，试剂盒检测各组小鼠血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平及肾组织中丙二醛（MDA）和还原型谷胱甘肽（GSH）水平，HE染色观察各组小鼠肾组织病理形态表现，免疫组织化学染色法检测各组小鼠肾组织中铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、铁蛋白重链1（FTH1）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达水平，Western blotting法检测各组小鼠肾组织中肾脏核因子E2相关因子2（Nrf2）和血红素氧合酶1（HO-1）蛋白表达水平。结果与对照组比较，模型组小鼠血清中Scr和BUN水平均明显升高（P<0.01），肾组织中MDA水平明显升高（P<0.01），GSH水平明显降低（P<0.01）；多数肾小管管腔扩张，上皮细胞肿胀，空泡变性，上皮细胞脱落，管腔内可见蛋白样管型；肾组织中FSP1、FTH1、GPX4、Nrf2和HO-1蛋白表达水平降低（P<0.05或P<0.01）。与模型组比较，POP组小鼠血清中Scr和BUN水平均明显降低（P<0.01），肾组织中MDA水平降低（P<0.01），GSH水平升高（P<0.01）；肾小管管腔扩张，上皮细胞肿胀，空泡变性，上皮细胞脱落均有减少；肾组织中FSP1、FTH1、GPX4、Nrf2和HO-1蛋白表达水平升高（P<0.05或P<0.01）。与POP组比较，Erastin+POP组小鼠血清中Scr和BUN水平均明显升高（P<0.01），肾组织中MDA水平明显升高（P<0.05），GSH水平明显降低（P<0.01）；肾组织病理损伤明显加重；肾组织中FSP1、FTH1、GPX4、Nrf2和HO-1蛋白表达水平降低（P<0.05或P<0.01）。结论 POP可减轻顺铂诱导的小鼠AKI，其机制可能与POP抑制顺铂引起的铁死亡有关。

关键词: 玉竹多糖, 顺铂, 急性肾损伤, 铁死亡, 肾脏核因子E2相关因子2

Abstract:

Objective To discuss the protective effect of polygonatum odoratum polysaccharide （POP） on the mice with cisplatin-induced acute kidney injury（AKI）， and to clarify its possible mechanism. Methods Forty male C57BL/6 mice were randomly divided into control group， model group， POP group，and ferroptosis inducer Erastin combined with POP（Erastin+POP） group，and there were 10 mice in each group.The mice in POP group and Erastin+POP group were given intragastric administration of POP （400 mg·kg^-1）， and on the 7th day，the mice in model group， POP group， and Erastin+POP group were intraperitoneally injected with cisplatin （20 mg·kg^-1） to establish the AKI models，the mice in control group were injected with the same volume of normal saline， and the mice in Erastin+POP group were intraperitoneally injected with Erastin （40 mg·kg^-1） one day in advance （on the 6th day of the experiment）. After 9 d， the mice were killed and the serum and kidney tissue were collected， and the levels of serum creatinine （Scr） and blood urea nitrogen （BUN） and the levels of malondialdehyde （MDA） and glutathione （GSH） in kidney tissue of the mice in various groups were detected by kit； HE staining was used to observe the pathomorphology of kidney tissue of the mice in various groups； the expression levels of ferroptosis suppressor protein 1 （FSP1）， ferritin heavy chain 1 （FTH1）， and glutathione peroxidase 4 （GPX4） proteins in kidney tissue of the mice in various groups were detected by immunohistochemistry； Western blotting method was used to detect the expression levels of nuclear factor-E2-related factor 2 （Nrf2） and heme oxygenase-1 （HO-1） proteins in kidney tissue of the mice in various groups. Results Compared with control group， the levels of Scr and BUN of the mice in model group were significantly increased （P<0.01）， the level of MDA in kidney tissue was significantly increased （P<0.01）， and the level of GSH was significantly decreased （P<0.01）； most kidney tubules were dilated， the epithelial cells were swollen，the vacuolar degeneration and epithelial cells fell off， and the protein-like tubules could be seen in the lumen； the expression levels of FSP1， FTH1， GPX4， Nrf2， and HO-1 proteins in kidney tissue were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model group， the levels of Scr and BUN of the mice in POP group were significantly decreased （P<0.01）， the level of MDA in kidney tissue was significantly decreased （P<0.01）， and the level of GSH was significantly increased （P<0.01）； the dilatation of kidney tubular lumen， epithelial cell swelling， vacuolar degeneration，and epithelial cell exfoliation were decreased； the expression levels of FSP1， FTH1， GPX4， Nrf2，and HO-1 proteins in kidney tissue of the mice in POP group were significantly increased （P<0.05 or P<0.01）. Compared with POP group， the levels of Scr and BUN of the mice in Erastin +POP group were significantly increased （P<0.01）， the level of MDA in kidney tissue was increased （P<0.05）， and the level of GSH was significantly decreased （P<0.01）； the pathological injury of kidney tissue was aggravated obviously； the expression levels of FSP1， FTH1， GPX4， Nrf2， and HO-1 proteins in kidney tissue were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）. Conclusion POP can reduce the AKI in the mice induced by cisplatin， and its mechanism may be related to the inhibitory effect of POP on the ferroptosis induced by cisplatin.

Key words: Polygonatum odoratum polysaccharide, Cisplatin, Acute kidney injury, Ferroptosis, Nuclear factor-E2-related factor 2

中图分类号:

R285.5

姜方阳,肖静,昌贺,孙铭阳,张文静,律广富,林贺,林喆,黄晓巍,王雨辰. 玉竹多糖对顺铂诱导小鼠急性肾损伤的作用及其铁死亡机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(5): 1235-1242.

Fangyang JIANG,Jing XIAO,He CHANG,Mingyang SUN,Wenjing ZHANG,Guangfu LYU,He LIN,Zhe LIN,Xiaowei HUANG,Yuchen WANG. Effect of polygonatum odoratum polysaccharide on acute kidney injury in mice induced by cisplatin and its ferroptosis mechanism[J]. Journal of Jilin University(Medicine Edition), 2024, 50(5): 1235-1242.

图/表 6

表 1

表 2

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图 2

表 3

图 3

参考文献 27

1	HOSTE E A J， KELLUM J A， SELBY N M， et al. Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury［J］. Nat Rev Nephrol， 2018， 14（10）： 607-625.
2	PALIPOCH S. A review of oxidative stress in acute kidney injury： protective role of medicinal plants-derived antioxidants［J］. Afr J Tradit Complement Altern Med， 2013， 10（4）： 88-93.
3	MCSWEENEY K R， GADANEC L K， QARADAKHI T， et al. Mechanisms of cisplatin-induced acute kidney injury： pathological mechanisms， pharmacological interventions， and genetic mitigations［J］. Cancers， 2021， 13（7）： 1572.
4	樊汇，马宇，李曦铭. 预防对比剂相关性急性肾损伤的研究进展［J］. 天津医药， 2023， 51（11）： 1-5.
5	张明娇，朱杰夫，吴雄飞. 顺铂诱导的肾损伤中的细胞死亡［J］. 生物技术进展， 2023， 13（5）： 718-724.
6	许新杰，葛勤敏.铁死亡在急性肾损伤中的研究进展［J］.上海医学， 2023， 46（6）： 401-405.
7	李婷，邓碧莲，欧阳征海，等. 基于甜味受体整合中药 “效味” 和 “滋味” 探索玉竹甘味药性物质基础［J］. 中草药， 2023， 54（3）： 849-858.
8	LIU J R， CHEN B X， JIANG M T， et al. Polygonatum odoratum polysaccharide attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury in mice by regulating gut microbiota［J］. Food Sci Nutr， 2023， 11（11）： 6974-6986.
9	WANG Y， FEI Y Q， LIU L R， et al. Polygonatum odoratum polysaccharides modulate gut microbiota and mitigate experimentally induced obesity in rats［J］. Int J Mol Sci， 2018， 19（11）： 3587.
10	ROMANI A M P. Cisplatin in cancer treatment［J］. Biochem Pharmacol， 2022， 206： 115323.
11	PABLA N， DONG Z. Cisplatin nephrotoxicity： mechanisms and renoprotective strategies［J］. Kidney Int， 2008， 73（9）： 994-1007.
12	PAN M L， WANG Z， WANG Y Y， et al. Celastrol alleviated acute kidney injury by inhibition of ferroptosis through Nrf2/GPX4 pathway［J］. Biomed Pharmacother， 2023， 166： 115333.
13	何瑞阳，王锋，苏小军，等. 玉竹多糖低共熔溶剂提取工艺优化及其抗氧化和抗糖基化活性研究［J］. 食品与发酵工业， 2022， 48（8）： 190-198.
14	JIANG M， WANG C Y， HUANG S， et al. Cisplatin-induced apoptosis in p53-deficient renal cells via the intrinsic mitochondrial pathway［J］. Am J Physiol Renal Physiol， 2009， 296（5）： F983-F993.
15	WEN Z Y， SUN C， LOU Y， et al. Vitamin D/Vitamin D receptor mitigates cisplatin-induced acute kidney injury by down-regulating C5aR［J］. J Immunotoxicol， 2023， 20（1）： 2248267.
16	AJITH T A， ABHISHEK G， ROSHNY D， et al. Co-supplementation of single and multi doses of vitamins C and E ameliorates cisplatin-induced acute renal failure in mice［J］. Exp Toxicol Pathol， 2009， 61（6）： 565-571.
17	ALMAGHRABI O A. Molecular and biochemical investigations on the effect of quercetin on oxidative stress induced by cisplatin in rat kidney［J］. Saudi J Biol Sci， 2015， 22（2）： 227-231.
18	贾默然，邵轶群，盛东亚，等.白花丹素调控Nrf-2/Keap1信号通路诱导膀胱癌细胞铁死亡［J］.中国实验方剂学杂志，2023，29（20）：39-44.
19	BASIT F， VAN OPPEN L M， SCHÖCKEL L， et al. Mitochondrial complex Ⅰ inhibition triggers a mitophagy-dependent ROS increase leading to necroptosis and ferroptosis in melanoma cells［J］. Cell Death Dis， 2017， 8（3）： e2716.
20	WANG Y Q， CHANG S Y， WU Q， et al. The protective role of mitochondrial ferritin on erastin-induced ferroptosis［J］. Front Aging Neurosci， 2016， 8： 308.
21	KRÜMMEL B， PLÖTZ T， JÖRNS A， et al. The central role of glutathione peroxidase 4 in the regulation of ferroptosis and its implications for pro-inflammatory cytokine-mediated beta-cell death［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2021， 1867（6）： 166114.
22	BERSUKER K， HENDRICKS J M， LI Z P， et al. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis［J］. Nature， 2019， 575（7784）： 688-692.
23	ZHOU L， YU P， WANG T T， et al. Polydatin attenuates cisplatin-induced acute kidney injury by inhibiting ferroptosis［J］. Oxid Med Cell Longev， 2022， 2022： 9947191.
24	BIAN H T， WANG G H， HUANG J J， et al. Dihydrolipoic acid protects against lipopolysaccharide-induced behavioral deficits and neuroinflammation via regulation of Nrf2/HO-1/NLRP3 signaling in rat［J］. J Neuroinflammation， 2020， 17（1）： 166.
25	黄晓巍，刘玥欣，王晋冀，等. 鹿茸多肽对轻度认知功能障碍大鼠学习记忆能力的改善作用及其调节Keap1/Nrf2/HO-1信号通路的机制［J］. 吉林大学学报（医学版）， 2021， 47（5）： 1215-1220.
26	ALI T， KIM T， REHMAN S U， et al. Natural dietary supplementation of anthocyanins via PI3K/akt/Nrf2/HO-1 pathways mitigate oxidative stress， neurodegeneration， and memory impairment in a mouse model of Alzheimer’s disease［J］. Mol Neurobiol， 2018， 55（7）： 6076-6093.
27	WANG S， ZHENG Y C， JIN S Z， et al. Dioscin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by reducing ferroptosis and apoptosis through activating Nrf2/HO-1 signaling［J］. Antioxidants， 2022， 11（12）： 2443.

Group	Scr[c_B / (μmol·L^-1)]	BUN[c_B / (mmol·L^-1) ]
Control	75.32±8.63	14.36±3.62
Model	192.63±12.55^*	66.35±5.47^*
POP	92.37±12.01^△	25.21±4.37^△
Erastin+POP	154.38±9.56^#	50.36±6.04^#

Group	MDA	GSH
Control	7.64±2.41	32.74±4.81
Model	16.73±4.58^*	16.38±2.46^*
POP	11.68±2.19^△	27.61±3.57^△
Erastin+POP	15.35±3.47^#	18.36±2.42^##

Group	FSP1	FTH1	GPX4
Control	24.45±1.86	21.16±1.51	37.13±2.14
Model	12.65±1.05^*	8.62±0.47^*	25.10±1.82^*
POP	21.45±1.64^△	16.97±1.42^△	32.59±2.08^△
Erastin+POP	16.84±1.43^##	12.08±0.75^#	28.66±1.93^#

[1]	叶严珏,汤子怡,谭钰培,阳诗盈,刘永,尹俐. 硫唑嘌呤对RSL3诱导小鼠精母细胞铁死亡的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(5): 1217-1226.
[2]	彭小勇,朱娱,张双博,朱英国,李涛,刘良明,王建民,杨光明. 液体复苏抑制血管组织铁死亡对爆炸损伤并发失血性休克大鼠血管细胞结构损伤的减轻作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(5): 1227-1234.
[3]	倪英群,杨矛,杨迪,郭呈林,朱文君,俞雅琴,卢芹,骆金芝,吴春琴,方朝晖. 高磷诱导下肢血管平滑肌细胞成骨分化关键差异表达基因筛选及验证[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(3): 620-627.
[4]	张鹰,蒋先训,万朝辉. TPX2基因沉默对膀胱癌耐药细胞株T24/DDP顺铂化疗敏感性的增强作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(2): 346-354.
[5]	亢春彦,张秀芝,周慧聪,陈洁. 下调富含脯氨酸蛋白11表达对食管癌耐药细胞EC9706/DDP耐药性的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2024, 50(1): 113-119.
[6]	张瑞鹏,李杰. lncRNA GPRC5D-AS1对地塞米松诱导小鼠成肌细胞肌萎缩的抵抗和再生作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(6): 1457-1465.
[7]	孟根托娅, 袁向珍, 解晓江, 成玲, 刘苗. 胰高血糖素样肽1受体激动剂对高糖高脂环境下大鼠心肌细胞损伤的改善作用及其铁死亡机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(4): 823-831.
[8]	杨巧玲,符璐,石雨,叶严珏,卢日峰,刘永,尹俐. 罗格列酮对脂多糖诱导小鼠急性肾损伤肾小管上皮细胞铁死亡的抑制作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 351-359.
[9]	杨仁义,彭书旺,王永恒,董宇轩,段姗姗. 甲状腺癌铁死亡预后风险模型的构建及其潜在机制的生物信息学分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 402-413.
[10]	石晓花,莽靖,徐忠信. 脑缺血再灌注损伤细胞死亡模式的研究进展Research progress in cell death modes of cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1635-1643.
[11]	杜雪纯,李保胜,乔树伟,欧燕珍,李珍,孟维艳. 牙龈卟啉单胞菌脂多糖对巨噬细胞中铁死亡相关因子表达水平的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(5): 1148-1155.
[12]	栗达,贾颜鸿,张泽兵,郝秀峰. 海藻酸钠-角豆胶互穿聚合物网络水凝胶药物缓释体系的制备及评价[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(3): 809-817.
[13]	陈立松,房惠,王鹤霏,何程远,盖晓东,历春. Notch1信号通路对肺腺癌细胞侵袭和顺铂耐药的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(5): 1171-1177.
[14]	朱丽艳,王耀明,秦政,赵欢欢,王增颖,杨秀红. 血管紧张素(1-7)对小鼠肢体缺血再灌注所致肾损伤的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(4): 834-841.
[15]	任英俊, 张慧, 周颖. 敲低着丝粒蛋白U对顺铂耐药卵巢癌细胞自我更新、顺铂耐药和Wnt/β-catenin信号活性的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2021, 47(3): 608-614.

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