基于甾醇酯与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤发生的因果关系的孟德尔随机化分析

doi:10.13481/j.1671-587X.20250424

吉林大学学报(医学版) ›› 2025, Vol. 51 ›› Issue (4): 1084-1093.doi: 10.13481/j.1671-587X.20250424

• 临床研究 • 上一篇

基于甾醇酯与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤发生的因果关系的孟德尔随机化分析

周先雷¹,闫子默²,郭力雯²,张雪梅^1,²()

^1.华北理工大学公共卫生学院分子遗传学研究室，河北唐山 063210
^2.华北理工大学生命科学学院分子遗传学研究室，河北唐山 063210

收稿日期:2024-07-29 接受日期:2024-09-29 出版日期:2025-07-28 发布日期:2025-08-25
通讯作者: 张雪梅 E-mail:zhangxuemei@ncst.edu.cn
作者简介:周先雷（1998-），男，四川省巴中市人，在读硕士研究生，主要从事恶性肿瘤病因方面的研究。
基金资助:
河北省科技厅自然科学基金重点项目(HE2023105018);河北省唐山市科技局科技计划项目(23130232E)

Mendelian randomization analysis based on causal association of sterol esters with occurrence of intrahepatic ductal, biliary, and gallbladder malignancy

Xianlei ZHOU¹,Zimo YAN²,Liwen GUO²,Xuemei ZHANG^1,²()

^1.Laboratory of Molecular Genetics，School of Public Health，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China
^2.Laboratory of Molecular Genetics，School of Life Sciences，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China

Received:2024-07-29 Accepted:2024-09-29 Online:2025-07-28 Published:2025-08-25
Contact: Xuemei ZHANG E-mail:zhangxuemei@ncst.edu.cn

摘要/Abstract

摘要：

目的采用两样本孟德尔随机化（MR）分析，探讨甾醇酯与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤发生的因果关联，为甾醇酯的生物学机制研究以及探索肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤的早期防治提供依据。方法 15种不同种类的甾醇酯特征的工具变量数据来自芬兰数据库（FinnGen），肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤全基因组数据来自全基因组关联研究（GWAS）数据库，以甾醇酯、肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤为关键词进行检索，下载编号为ICD-O-3和GCST90277238-GCST9027725，采用逆方差加权法（IVW）、MR-Egger回归法和加权中位数（WM）法评价甾醇酯与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤发生的因果关联，采用MR-Egger截距法进行多效性检验，Cochran Q检验进行异质性检验，留一法进行敏感性分析，综合评估结果的可靠性和稳健性。结果 IVW分析，甾醇酯（27：1/14：0）［比值比（OR）=2.349，95%置信区间（CI）=1.371~4.025，P=0.002］、甾醇酯（27：1/16：0）（OR=1.248，95%CI=1.018~1.523，P=0.033）、甾醇酯（27：1/18：2）（OR=1.361，95%CI=1.078~1.718，P=0.009）和甾醇酯（27：1/22：6）（OR=1.339，95%CI=1.001~1.791，P=0.049）增加患肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤的风险。MR-Egger回归分析，甾醇酯（27：1/18：2）（OR=2.038，95%CI=1.337~3.105，P=0.011）是肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤的危险因素。WM分析，甾醇酯（27：1/14：0）（OR=2.786，95%CI=1.419~5.468，P=0.003），甾醇酯（27：1/18：2）（OR=1.548，95%CI=1.148~2.088，P=0.004）是肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤的危险因素。MR-Egger截距分析和Cochran Q检验，本研究无水平多效性和异质性。留一法敏感性分析未发现影响较大的异常单核苷酸多态性（SNPs），确保本研究可靠性。结论甾醇酯（27：1/14：0）、甾醇酯（27：1/16：0）、甾醇酯（27：1/18：2）和甾醇酯（27：1/22：6）与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤之间存在因果关联且促进该类恶性肿瘤的发生发展。

关键词: 甾醇酯, 肝内导管, 胆道, 胆囊, 恶性肿瘤, 孟德尔随机化

Abstract:

Objective To discuss the causal association between sterol esters and intrahepatic duct， biliary tract， and gallbladder malignancies using two-sample Mendelian randomization （MR） analysis， and to clarify the biological mechanisms of sterol esters， and to provide the a basis for early prevention and treatment of these malignancies. Methods The instrumental variable data for 15 different types of sterol ester traits were obtained from the Finnish database （FinnGen）. The genome-wide association study （GWAS） data for intrahepatic duct， biliary tract， and gallbladder malignancies were retrieved from the GWAS database using the keywords “sterol ester” and “intrahepatic duct， biliary tract， and gallbladder malignancies”（accession numbers： ICD-O-3 and GCST90277238-GCST9027725）. The inverse-variance weighted （IVW） method， MR-Egger regression， and weighted median （WM） method were used to assess the causal association between sterol esters and the risk of these malignancies. Pleiotropy was tested using the MR-Egger intercept method； heterogeneity was evaluated using Cochran’s Q test； and sensitivity analysis was performed using the leave-one-out approach to comprehensively assess the reliability and robustness of the results. Results The IVW analysis results showed that Sterol ester （27：1/14：0） odds ratio（OR）=2.349， 95% confidence interval （CI）=1.371-4.025， P=0.002）， Sterol ester（27：1/16：0）（OR=1.248， 95%CI=1.018-1.523， P=0.033）， Sterol ester （27：1/18：2）（OR=1.361， 95%CI=1.078-1.718， P=0.009）， and Sterol ester （27：1/22：6）（OR=1.339， 95%CI=1.001-1.791， P=0.049） were associated with an increased risk of intrahepatic duct， biliary tract， and gallbladder malignancies. The MR-Egger regression analysis results indicated that Sterol ester （27：1/18：2）（OR=2.038， 95%CI=1.337-3.105， P=0.011） was a risk factor for these malignancies. The WM analysis results revealed that Sterol ester （27：1/14：0）（OR=2.786， 95%CI=1.419-5.468， P=0.003） and Sterol ester （27：1/18：2）（OR=1.548， 95%CI=1.148-2.088， P=0.004） were also risk factors. The MR-Egger intercept analysis and Cochran’s Q test results indicated no significant horizontal pleiotropy or heterogeneity. The leave-one-out sensitivity analysis did not identify any influential outlier single nucleotide polymorphism （SNPs）， confirming the reliability of the study. Conclusion Sterol ester （27：1/14：0）， Sterol ester （27：1/16：0）， Sterol ester （27：1/18：2）， and Sterol ester （27：1/22：6） exhibit causal associations with intrahepatic duct， biliary tract， and gallbladder malignancies and may promote their development.

Key words: Sterol ester, Intrahepatic duct, Biliary tract, Gallbladder, Malignancy, Mendelian randomization

中图分类号:

R735

周先雷,闫子默,郭力雯,张雪梅. 基于甾醇酯与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤发生的因果关系的孟德尔随机化分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2025, 51(4): 1084-1093.

Xianlei ZHOU,Zimo YAN,Liwen GUO,Xuemei ZHANG. Mendelian randomization analysis based on causal association of sterol esters with occurrence of intrahepatic ductal, biliary, and gallbladder malignancy[J]. Journal of Jilin University(Medicine Edition), 2025, 51(4): 1084-1093.

图/表 6

表1

与甾醇酯相关的工具变量信息"

Exposed sterol ester	SNP count	SNP exposure			SNP outcome
Exposed sterol ester	SNP count	β	SE	P	β	SE	P
(27:1/14:0)	3	-0.186	0.038	1.15E-08	-0.187	0.103	0.070
		0.142	0.021	7.00E-11	0.163	0.058	0.005
		-0.087	0.017	5.87E-09	-0.025	0.043	0.556
(27:1/16:0)	16	-0.010	0.019	1.39E-08	0.057	0.052	0.270
		-0.085	0.017	8.48E-09	-0.025	0.043	0.569
		-0.390	0.046	7.69E-13	-0.213	0.118	0.072
		-0.105	0.019	2.34E-09	0.062	0.050	0.220
		-0.209	0.028	7.31E-12	0.046	0.072	0.528
		0.109	0.018	4.73E-10	-0.004	0.048	0.930
		0.330	0.051	9.26E-11	0.133	0.122	0.276
		-0.206	0.017	5.93E-16	0.000	0.044	0.995
		-0.222	0.037	4.60E-10	-0.187	0.103	0.070
		-0.286	0.053	2.74E-09	-0.008	0.140	0.955
		0.086	0.017	6.15E-09	-0.020	0.044	0.642
		-0.010	0.019	1.09E-08	-0.042	0.050	0.400
		-0.407	0.037	4.31E-15	-0.227	0.089	0.011
		0.247	0.044	1.57E-09	0.018	0.118	0.879
		0.224	0.041	2.17E-09	0.043	0.109	0.690
		-0.085	0.017	1.30E-08	-0.103	0.044	0.019
(27:1/16:1)	6	0.084	0.017	1.41E-08	-0.053	0.044	0.236
		-0.259	0.052	1.39E-08	0.149	0.150	0.319
		-0.090	0.017	6.07E-09	-0.032	0.046	0.478
		-0.204	0.037	2.14E-09	-0.187	0.103	0.070
		-0.108	0.021	7.78E-09	0.175	0.054	0.001
		-0.156	0.026	4.10E-10	-0.111	0.068	0.105
(27:1/17:0)	4	-0.125	0.024	6.15E-09	0.117	0.062	0.059
		0.086	0.017	1.10E-08	-0.025	0.044	0.571
		-0.085	0.017	1.24E-08	-0.018	0.044	0.686
		0.122	0.022	1.33E-09	0.163	0.058	0.005
(27:1/17:1)	1	-0.198	0.037	3.71E-09	-0.187	0.103	0.070
(27:1/18:0)	8	0.495	0.090	1.91E-09	-0.009	0.230	0.968
		0.097	0.018	2.08E-09	-0.096	0.047	0.039
		-0.109	0.020	1.75E-09	0.057	0.051	0.265
		-0.111	0.017	7.09E-11	-0.018	0.044	0.686
		0.134	0.021	2.11E-10	0.163	0.058	0.005
		-0.104	0.019	1.63E-09	0.004	0.049	0.936
		-0.154	0.021	7.95E-12	-0.006	0.054	0.917
		-0.104	0.019	2.52E-09	-0.042	0.050	0.400
(27:1/18:1)	11	-0.106	0.019	2.51E-09	0.057	0.052	0.270
		0.234	0.045	5.23E-09	-0.045	0.118	0.704
		0.295	0.060	1.38E-08	0.095	0.156	0.544
		-0.298	0.047	1.24E-10	-0.213	0.118	0.072
		-0.172	0.028	2.96E-10	0.046	0.072	0.528
		-0.210	0.037	1.25E-09	-0.187	0.103	0.070
		0.338	0.053	1.29E-10	-0.142	0.138	0.304
		-0.290	0.057	8.41E-09	0.081	0.153	0.596
		-0.107	0.020	2.65E-09	-0.051	0.051	0.318
		-0.281	0.037	5.37E-12	-0.227	0.089	0.011
		0.263	0.044	4.77E-10	0.018	0.118	0.879
(27:1/18:2)	10	-0.358	0.047	4.08E-12	-0.213	0.118	0.072
		-0.097	0.019	9.25E-09	0.062	0.050	0.220
		0.346	0.051	4.10E-11	0.135	0.122	0.272
		-0.194	0.028	3.32E-11	0.046	0.072	0.528
		0.239	0.047	9.88E-09	0.058	0.128	0.654
		0.104	0.019	1.74E-09	-0.023	0.049	0.638
		-0.216	0.037	7.93E-10	-0.187	0.103	0.070
		-0.464	0.037	3.51E-16	-0.227	0.089	0.011
		0.284	0.041	2.71E-11	0.043	0.109	0.690
		-0.123	0.022	2.10E-09	-0.052	0.059	0.378
(27:1/18:3)	8	-0.217	0.089	4.00E-09	0.089	0.103	0.389
		-0.105	-0.032	3.65E-10	-0.032	0.046	0.478
		-0.183	-0.006	6.09E-15	-0.006	0.044	0.890
		-0.240	-0.187	1.12E-10	-0.187	0.103	0.070
		0.093	-0.046	2.11E-09	-0.046	0.045	0.300
		0.259	0.049	1.65E-08	0.049	0.133	0.711
		-0.191	-0.227	7.28E-09	-0.227	0.089	0.011
		-0.085	-0.025	8.53E-09	-0.025	0.043	0.556
(27:1/20:2)	6	-0.102	0.020	8.69E-09	0.057	0.047	0.227
		-0.256	0.022	1.20E-15	0.013	0.052	0.806
		0.162	0.024	3.73E-11	0.163	0.058	0.005
		-0.211	0.032	6.61E-11	-0.132	0.072	0.066
		0.099	0.020	1.20E-08	0.095	0.046	0.039
		0.106	0.020	3.35E-09	-0.016	0.047	0.731
(27:1/20:3)	11	0.289	0.059	1.62E-08	-0.047	0.134	0.728
		-0.226	0.018	2.96E-16	-0.038	0.047	0.412
		-0.239	0.037	1.21E-10	-0.187	0.103	0.070
		0.285	0.053	3.09E-09	-0.142	0.138	0.304
		-0.236	0.038	2.05E-10	-0.520	0.085	0.000
		-0.245	0.042	5.95E-10	-0.109	0.107	0.309
		0.112	0.018	3.06E-10	0.006	0.047	0.893
		0.083	0.017	1.28E-08	-0.008	0.044	0.863
		0.085	0.017	9.67E-09	0.016	0.044	0.707
		-0.203	0.037	2.51E-09	-0.227	0.089	0.011
		0.272	0.054	9.26E-09	-0.033	0.137	0.812
(27:1/20:4)	9	-0.101	0.018	1.04E-09	-0.038	0.047	0.412
		-0.297	0.046	1.12E-10	-0.213	0.118	0.072
		0.178	0.035	9.57E-09	0.068	0.102	0.503
		-0.659	0.015	2.35E-26	0.000	0.044	0.995
		0.296	0.052	1.30E-09	-0.142	0.138	0.304
		-0.414	0.077	3.23E-09	0.252	0.237	0.286
		0.165	0.021	2.92E-12	0.005	0.056	0.924
		-0.344	0.066	4.66E-09	0.412	0.181	0.023
		-0.310	0.037	7.25E-13	-0.227	0.089	0.011
(27:1/20:5)	5	-0.086	0.017	7.53E-09	-0.025	0.043	0.569
		-0.411	0.016	6.02E-22	-0.001	0.044	0.987
		-0.085	0.017	6.97E-09	0.021	0.043	0.622
		-0.158	0.029	1.84E-09	-0.193	0.071	0.007
		0.110	0.020	1.56E-09	-0.034	0.051	0.503
(27:1/22:6)	8	-0.205	0.038	3.31E-09	-0.025	0.043	0.569
		-0.238	0.047	8.55E-09	-0.001	0.044	0.987
		-0.175	0.035	1.39E-08	0.021	0.043	0.622
		-0.201	0.017	9.93E-16	-0.193	0.071	0.007
		-0.093	0.017	2.87E-09	-0.034	0.051	0.503
		-0.269	0.037	1.31E-11	-0.025	0.043	0.569
		0.259	0.050	5.90E-09	-0.001	0.044	0.987
		-0.268	0.054	1.11E-08	0.021	0.043	0.622

表1

表2

表3

图1

图2

图3

参考文献 27

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Exposed sterol ester	Methods	β	SE	OR （95%CI）	P
Sterol ester (27:1/14:0)	MR-Egger	1.976	0.948	1.285 (0.695-2.338)	0.424
	WM	1.024	0.344	2.786 (1.419-5.468)	0.003
	IVW	0.854	0.275	2.349 (1.371-4.025)	0.002
Sterol ester (27:1/16:0)	MR-Egger	0.430	0.203	1.537 (1.033-2.289)	0.053
	WM	0.167	0.142	1.158 (0.875-1.532)	0.304
	IVW	0.221	0.104	1.248 (1.018-1.523)	0.033
Sterol ester (27:1/18:2)	MR-Egger	0.712	0.215	2.038 (1.337-3.105)	0.011
	WM	0.437	0.153	1.548 (1.148-2.088)	0.004
	IVW	0.308	0.119	1.361 (1.078-1.718)	0.009
Sterol ester (27:1/22:6)	MR-Egger	0.656	0.455	1.927 (0.790-4.700)	0.200
	WM	-0.017	0.195	1.001 (0.672-1.440)	0.932
	IVW	0.292	0.148	1.339 (1.001-1.791)	0.049

Exposed sterol ester	MR-Egger		Cochran Q test
Exposed sterol ester	Intercept	P	Q	P
Sterol ester (27:1/14:0)	-0.140	0.432	0.335	0.563
Sterol ester (27:1/16:0)	-0.039	0.253	16.913	0.261
Sterol ester (27:1/18:2)	-0.099	0.057	5.150	0.741
Sterol ester (27:1/22:6)	-0.072	0.429	7.516	0.276

基于甾醇酯与肝内导管、胆道和胆囊恶性肿瘤发生的因果关系的孟德尔随机化分析

Mendelian randomization analysis based on causal association of sterol esters with occurrence of intrahepatic ductal, biliary, and gallbladder malignancy

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