早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展

doi:10.13481/j.1671-587X.20230232

摘要/Abstract

摘要：

早发性卵巢功能不全（POI）是女性40岁前发生的内分泌疾病，引起的低雌激素症状、不孕及代谢改变严重影响女性健康。目前POI主要的治疗目的是改善低雌激素症状及促进生育，治疗手段主要有激素替代治疗（HRT）及辅助生殖技术。然而由于病因及发病机制尚未明确限制了POI治疗研究的进展。POI发病涉及复杂的遗传背景，主要包括X染色体异常、X染色体-常染色体易位、端粒异常、基因缺陷、蛋白及多肽表达改变和表观遗传改变等遗传因素，还涉及免疫因素、医源性因素（化疗、放疗和手术）、环境因素、代谢因素、感染因素和疫苗注射等。POI主要发病机制包括细胞凋亡、自噬过度和氧化应激等，而细胞凋亡、自噬和氧化应激三者相互影响，共同导致POI的发生。与POI发生有关的信号通路包括磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、转化生长因子β（TGF-β）信号通路和Wnt/β连环蛋白（Wnt /β-catenin）信号通路等。现通过对POI的病因学和发病机制的相关研究进行简要综述，为POI的治疗提供思路。

关键词: 早发性卵巢功能不全, 病因学, 表观遗传, 细胞凋亡, 氧化应激

中图分类号:

R711.59

孙璐,郑群,范晓东,杨潇潇,李雯,朱颖军. 早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 534-541.

参考文献 53

1	PANAY N， ANDERSON R A， NAPPI R E， et al. Premature ovarian insufficiency： an international menopause society white paper［J］. Climacteric， 2020， 23（5）： 426-446.
2	COULAM C B， ADAMSON S C， ANNEGERS J F. Incidence of premature ovarian failure［J］. Obstet Gynecol， 1986， 67（4）： 604-606.
3	胡玉萍，孙小燕，张学红. 早发性卵巢功能不全的遗传学病因研究进展［J］. 中华生殖与避孕杂志， 2022（2）： 192-198.
4	MOYSÉS-OLIVEIRA M， GUILHERME R D O S S， DANTAS A G， et al. Genetic mechanisms leading to primary amenorrhea in balanced X-autosome translocations ［J］. Fertil Steril， 2015， 103（5）： 1289-1296.
5	DI-BATTISTA A， MOYSÉS-OLIVEIRA M， MELARAGNO M I. Genetics of premature ovarian insufficiency and the association with X-autosome translocations［J］. Reproduction， 2020， 160（4）： R55-R64.
6	BAIRD D M， KIPLING D. The extent and significance of telomere loss with age［J］. Ann N Y Acad Sci， 2004， 1019： 265-268.
7	FATTET A J， TOUPANCE S， THORNTON S N， et al. Telomere length in granulosa cells and leukocytes： a potential marker of female fertility？ a systematic review of the literature［J］.J Ovarian Res，2020，13（1）： 96.
8	NEVES A R， PAIS A S， FERREIRA S I， et al. Prevalence of cytogenetic abnormalities and FMR1 gene premutation in a portuguese population with premature ovarian insufficiency［J］. Acta Med Port， 2021， 34（9）： 580-585.
9	CRISPONI L， DEIANA M， LOI A，et al. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome［J］.Nat Genet， 2001， 27（2）： 159-166.
10	JAILLARD S， SREENIVASAN R， BEAUMONT M， et al. Analysis of NR5A1 in 142 patients with premature ovarian insufficiency， diminished ovarian reserve， or unexplained infertility［J］. Maturitas， 2020， 131： 78-86.
11	XIE T， YE W T， LIU J， et al. The emerging key role of klotho in the hypothalamus-pituitary-ovarian axis［J］. Reprod Sci， 2021， 28（2）： 322-331.
12	KOTTEMANN M C， SMOGORZEWSKA A. Fanconi anaemia and the repair of Watson and Crick DNA crosslinks［J］. Nature，2013， 493（7432）： 356-363.
13	FOUQUET B， PAWLIKOWSKA P， CABURET S， et al. A homozygous FANCM mutation underlies a familial case of non-syndromic primary ovarian insufficiency［J］. Elife， 2017， 6：e30490.
14	HEDDAR A， DESSEN P， FLATTERS D， et al. Novel STAG3 mutations in a Caucasian family with primary ovarian insufficiency［J］. Mol Genet Genomics， 2019， 294（6）： 1527-1534.
15	CHEN Z， CHEN H， YUAN K， et al. A 15q25.2 microdeletion phenotype for premature ovarian failure in a Chinese girl： a case report and review of literature［J］. BMC Med Genomics， 2020， 13（1）： 126.
16	JIN H， AHN J， PARK Y， et al. Identification of potential causal variants for premature ovarian failure by whole exome sequencing［J］. BMC Med Genomics， 2020， 13（1）： 159.
17	HAN M T， CHENG H B， WANG J X， et al. Abnormal aggregation of myeloid-derived suppressor cells in a mouse model of cyclophosphamide-induced premature ovarian failure［J］. Gynecol Endocrinol， 2019， 35（11）： 985-900.
18	LIU X M， YAN M Q， JI S Y， et al. Loss of oocyte Rps26 in mice arrests oocyte growth and causes premature ovarian failure［J］. Cell Death Dis， 2018， 9（12）： 1144.
19	CHOW R， WESSELS J M， FOSTER W G. Brain-derived neurotrophic factor （BDNF） expression and function in the mammalian reproductive tract［J］. Hum Reprod Update， 2020， 26（4）： 545-564.
20	PARK J， PARK Y， KOH I， et al. Association of an APBA3 missense variant with risk of premature ovarian failure in the Korean female population［J］. J Pers Med， 2020， 10（4）：193.
21	DING C Y， ZOU Q Y， DING J， et al. Increased N6-methyladenosine causes infertility is associated with FTO expression［J］.J Cell Physiol， 2018， 233（9）： 7055-7066.
22	NIE M Y， YU S， PENG S， et al. miR-23a and miR-27a promote human granulosa cell apoptosis by targeting SMAD5［J］. Biol Reprod， 2015， 93（4）： 98.
23	DANG Y J， ZHAO S D， QIN Y Y， et al. MicroRNA-22-3p is down-regulated in the plasma of Han Chinese patients with premature ovarian failure［J］. Fertil Steril， 2015， 103（3）： 802-807.e1.
24	HANNA C W， TAUDT A， HUANG J H， et al. MLL2 conveys transcription-independent H3K4 trimethylation in oocytes［J］. Nat Struct Mol Biol， 2018， 25（1）： 73-82.
25	KIRSHENBAUM M， ORVIETO R. Premature ovarian insufficiency （POI） and autoimmunity-an update appraisal［J］. J Assist Reprod Genet， 2019， 36（11）： 2207-2215.
26	YANG Z W， TANG Z J， CAO X P， et al. Controlling chronic low-grade inflammation to improve follicle development and survival［J］. Am J Reprod Immunol， 2020， 84（2）： e13265.
27	CHAO C， BHATIA S， XU L F， et al. Chronic comorbidities among survivors of adolescent and young adult cancer ［J］. J Clin Oncol， 2020， 38（27）： 3161-3174.
28	NETTERLID A， MÖRSE H， GIWERCMAN A，et al. Premature ovarian failure after childhood cancer and risk of metabolic syndrome： a cross-sectional analysis［J］. Eur J Endocrinol， 2021， 185（1）： 67-75.
29	WALLACE W H B， THOMSON A B， KELSEY T W. The radiosensitivity of the human oocyte［J］. Hum Reprod， 2003， 18（1）： 117-121.
30	鞠宏姝. 中青年女性患者子宫切除术后卵巢早衰的影响因素分析［J］. 中国妇幼保健， 2021， 36（8）：1812-1814.
31	CAO M F， PAN W Y， SHEN X Y， et al. Urinary levels of phthalate metabolites in women associated with risk of premature ovarian failure and reproductive hormones［J］. Chemosphere， 2020， 242： 125206.
32	MENEZO Y， DALE B， ELDER K. The negative impact of the environment on methylation/epigenetic marking in gametes and embryos： a plea for action to protect the fertility of future generations［J］. Mol Reprod Dev， 2019， 86（10）： 1273-1282.
33	THAKUR M， FELDMAN G， PUSCHECK E E. Primary ovarian insufficiency in classic galactosemia： current understanding and future research opportunities［J］. J Assist Reprod Genet， 2018， 35（1）： 3-16.
34	CHEN H， CHENG R， XU L Z. Correlation between dietary nutrition and premature ovarian failure［J］. J Sichuan Univ Med Sci Ed， 2017， 48（4）： 575-578.
35	LAMBRINOUDAKI I， PASCHOU S A， LUMSDEN M A， et al. Premature ovarian insufficiency： a toolkit for the primary care physician［J］. Climacteric，2021，24（5）： 425-437.
36	GONG L， JI H H， TANG X W， et al. Human papillomavirus vaccine-associated premature ovarian insufficiency and related adverse events： data mining of Vaccine Adverse Event Reporting System［J］. Sci Rep， 2020， 10（1）： 10762.
37	朱轶轩，董晓英. 基于氧感知通路探讨早发性卵巢功能不全发生机制的研究进展［J］. 中国医药导报， 2021， 18（22）： 55-58.
38	ZHAO W， DONG L W. Long non-coding RNA HOTAIR overexpression improves premature ovarian failure by upregulating Notch-1 expression［J］. Exp Ther Med， 2018， 16（6）： 4791-4795.
39	LI M C， PENG J T， ZENG Z. Overexpression of long non-coding RNA nuclear enriched abundant transcript 1 inhibits the expression of p53 and improves premature ovarian failure ［J］. Exp Ther Med， 2020， 20（5）： 1.
40	YIN N， WU C T， QIU J P， et al. Protective properties of heme oxygenase-1 expressed in umbilical cord mesenchymal stem cells help restore the ovarian function of premature ovarian failure mice through activating the JNK/Bcl-2 signal pathway-regulated autophagy and upregulating the circulating of CD8+CD28－T cells［J］. Stem Cell Res Ther， 2020， 11（1）： 49.
41	LIU L L， WANG H S， XU G L， et al. Tet1 deficiency leads to premature ovarian failure［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 644135.
42	孙晓峰，刘涛，曾贵荣，等. 左归丸对磷酰胺氮芥体外诱导损伤颗粒细胞自噬与凋亡的影响［J］. 中国比较医学杂志， 2021， 31（1）： 22-26.
43	MDAMIN N A， SHEIKH ABDUL KADIR S H， ARSHAD A H， et al. Are vitamin E supplementation beneficial for female gynaecology health and diseases？［J］.Molecules， 2022， 27（6）：1896.
44	MICHELS A W， GOTTLIEB P A. Autoimmune polyglandular syndromes［J］. Nat Rev Endocrinol， 2010， 6（5）： 270-277.
45	CHEN C， LI S， HU C， et al. Protective effects of puerarin on premature ovarian failure via regulation of Wnt/β-catenin signaling pathway and oxidative stress［J］. Reprod Sci， 2021， 28（4）： 982-990.
46	CHEN Z G， KANG X J， WANG L P， et al. Rictor/mTORC2 pathway in oocytes regulates folliculogenesis， and its inactivation causes premature ovarian failure［J］. J Biol Chem， 2015， 290（10）： 6387-6396.
47	PARGIANAS M， SALTA S， APOSTOLOPOULOU K，et al. Pathways involved in premature ovarian failure： a systematic review of experimental studies［J］. Curr Pharm Des， 2020， 26（18）： 2087-2095.
48	ZIMMERMANN R C， HARTMAN T， KAVIC S， et al. Vascular endothelial growth factor receptor 2-mediated angiogenesis is essential for gonadotropin-dependent follicle development［J］. J Clin Invest， 2003， 112（5）： 659-669.
49	YANG Z L， DU X， WANG C L， et al. Therapeutic effects of human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived microvesicles on premature ovarian insufficiency in mice［J］.Stem Cell Res Ther， 2019， 10（1）： 250.
50	ZHOU S， ZHAO D， LIU S Q， et al. TGF-β1 sustains germ cell cyst reservoir via restraining follicle formation in the chicken［J］. Cell Biol Int， 2020， 44（3）： 861-872.
51	付慧兰，刘慧萍，黄姗姗，等. Wnt信号通路在卵巢早衰发病机制中作用的研究进展［J］. 湖南中医杂志， 2019， 35（5）： 183-185.
52	LUO M， ZHOU L， ZHAN S J， et al. ALPL regulates the aggressive potential of high grade serous ovarian cancer cells via a non-canonical WNT pathway［J］. Biochem Biophys Res Commun，2019，513（2）： 528-533.
53	EL-DERANY M O， SAID R S， EL-DEMERDASH E. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells reverse radiotherapy-induced premature ovarian failure： emphasis on signal integration of TGF-β， Wnt/β-catenin and hippo pathways［J］.Stem Cell Rev Rep，2021，17（4）： 1429-1445.

[1]	王开,黄汉. 阿托伐他汀对人舌鳞癌CAL-27细胞增殖、凋亡和迁移的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 324-331.
[2]	孙逸飞,李迪诺,王玉彬. 姜黄素通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白表达对胃癌MGC-803细胞增殖和侵袭的抑制作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(2): 332-340.
[3]	刘川,李环,王大伟. 霍山石斛多糖对帕金森病模型小鼠脑组织氧化应激和炎症反应的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(1): 110-115.
[4]	祝君,周楠,李德明. 丙泊酚后处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(1): 46-54.
[5]	程越,倪可可,傅德望,张阳,田洪阳,姜华茂. 川芎嗪对肾结石模型大鼠肾组织氧化损伤的改善作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(1): 67-73.
[6]	赵俊雄,吴倩,聂连桂,刘盛权,江振涛,陈坚,肖婷,杨军. SO₂对2型糖尿病大鼠心肌纤维化的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2023, 49(1): 8-14.
[7]	刘东慧,张明溪,付文亮,付秀美,宋成军,陈志宏. 丝胶对高糖所致足细胞损伤和JNK信号通路的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1403-1410.
[8]	李浩,刘东阁,闫姝琪,任淑萍. 1,25(OH)₂D₃联合黄芪多糖对体外骨骼肌细胞胰岛素抵抗的改善作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1411-1421.
[9]	刘俊秀,周佳,律广富,王雨辰,庄雪峰,赵嘉睿,黄晓巍,李瑞丽. 参红补血颗粒对气滞血瘀型血管内皮功能障碍小鼠血管内皮的保护作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1437-1447.
[10]	谢先顺,王伟,蒋海兵. miR-431-3p对胃癌细胞增殖和凋亡的影响及其靶向调控CTDP1基因表达机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1555-1565.
[11]	武兵兵,张爱平,赵信科,李应东,刘凯. 当归红芪超滤物对X射线引起人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(5): 1139-1147.
[12]	孙红霞,刘春旭,安学俊,崔光华,王靖宇,佟双喜,杨晓秋. 北五味子多糖对人膀胱癌T24细胞增殖和凋亡的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(5): 1216-1222.
[13]	袁育珺,杨秀玲,胡志坚,张素梅. 中药靛玉红衍生物E804对肺癌A549细胞增殖、凋亡和分化的影响及其作用机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(5): 1276-1283.
[14]	陈海彬,周红光,邱雯莉,李文婷,周洪立. 肠道微生态对肠道免疫稳态和表观遗传修饰的调控作用及其与结直肠癌发生发展关系的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(4): 1071-1078.
[15]	郎庆旭,牛雪霜,杨凯文,张韧,王思腾,祖米热提古丽·吾买尔null,王珍琦. 丁酸钠联合电离辐射对肺癌A549细胞凋亡的影响及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(4): 915-921.